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PCIF1介导mRNA中N6,2′-O-二甲基腺苷(m6Am)的甲基化。然而，PCIF1与潜在辅助因子之间的详细相互作用及其病理意义尚不清楚。
2023年8月29日，中山大学陈德猛、浙江大学陈谦明、中国人民解放军总医院彭亮及广东省农业科学院Liu Qi共同通讯在Journal of Clinical Investigation（IF=16）在线发表题为“The CTBP2-PCIF1 complex regulates m6Am modification of mRNA in head and neck squamous cell carcinoma”的研究论文，该研究证明了PCIF1介导的cap mRNA m6Am修饰在体外和体内都促进了头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的进展。
CTBP2被鉴定为PCIF1催化m6Am在mRNA上沉积的辅助因子。CLIP-seq数据显示CTBP2与PCIF1结合到类似的mRNA上。然后，利用m6Am-seq方法在单碱基分辨率下分析mRNA m6Am位点，发现TET2(一种众所周知的肿瘤抑制因子)的mRNA是PCIF1-CTBP2复合物的主要靶底物。从机制上讲，敲除CTBP2减少了PCIF1在TET2 mRNA上的占据，PCIF1-CTBP2复合物负向调节TET2 mRNA的翻译。
最近，越来越多的证据表明，mRNA修饰及其修饰子的失调是肿瘤侵袭性和恶性的重要因素。甲基化修饰占所有RNA修饰的60%以上。迄今为止，真核信使RNA (mRNA)的几种甲基化修饰已被表征，包括帽内的m6A和m5C，帽内和内部区域的m6Am，以及帽上的m7G。m6Am非常普遍，在30-40%的mRNA中位于m7G帽附近的第一个编码核苷酸位置，比m6A修饰的mRNA多。mRNA m6Am的可逆和动态变化通过干扰mRNA靶标的稳定性、脱帽和翻译，在肿瘤发生中发挥重要作用，包括多种关键癌基因和肿瘤抑制基因。
m6Am的修饰受特定甲基转移酶和去甲基化酶的相反活性控制。PCIF1(磷酸化RNA聚合酶II CTD相互作用因子1)是唯一已知的催化m6Am标记m7G帽端核苷酸的甲基转移酶。然而，尚不清楚m6Am的修饰是否需要将辅助因子募集到靶mRNA上。另一方面，FTO(脂肪质量和肥胖相关蛋白)已被证明优先去甲基化RNA转录物的cap-m6Am。虽然m6A修饰在癌症生物学中的作用是众所周知的，但m6Am在肿瘤进展中的作用仍在不断出现。特别是，新开发的方法已经能够精确地确定整个转录组中的m6Am修饰，并澄清其功能结果。
机理模式图（图源自Journal of Clinical Investigation ）
在该研究中，作者发现PCIF1在HNSCC癌组织中过表达，并可作为HNSCC的预后标志物。功能缺失和功能增益实验表明，PCIF1是HNSCC的重要致瘤特性。此外，PCIF1与CTBP2 (C端结合蛋白2)相互作用，将m6Am沉积在m7G帽近端核苷酸中。CTBP2通过与细胞核中的PCIF1结合形成PCIF1-CTBP2复合物，发挥m6Am修饰作用。此外，作者发现TET2 (Tet甲基胞嘧啶双加氧酶2)是HNSCC中PCIF1-CTBP2复合物的功能性下游靶点。
PCIF1-CTBP2介导的TET2上的m6Am修饰负向调控TET2转录物的翻译。此外，小鼠模型表明PCIF1-CTBP2复合物对HNSCC的发展和进展很重要。总的来说，该研究证明了表转录组调控因子PCIF1-CTBP2复合物的致癌功能，突出了m6Am修饰在肿瘤进展中的重要性，有力支持了PCIF1-CTBP2和m6Am修饰在HNSCC发展中的关键作用。
原文链接：
https://www.jci.org/articles/view/170173
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