乳腺癌新辅助治疗常用于缩小肿瘤体积，达到降期或保乳手术治疗。日本新泻癌症中心医院Sato N教授带领其研究团队开展了一项多中心、开放标签、Ⅱ期
临床研究，旨在探索Ki67标记指数≤30%、绝经后、原发侵袭性、ER阳性、HER-2阴性、Ⅰ-ⅢA期乳腺癌患者初始给予依西美坦新辅助内分泌治疗后，继续给予依西美坦单药或联合多西他赛、环磷酰胺(TC)治疗的疗效与安全性。该研究结果于近日发表在了
影响因子为3.357的《癌症医学》（Cancer Medicine）杂志上。一起来了解一下这项研究，听听福建省立医院肿瘤外科主任医师叶松青教授讲解这项研究给了我们哪些启示。
研究方法
治疗缓解定义为治疗后肿瘤病理完全缓解(CR)，或部分缓解(PR)且治疗后Ki67标记指数 ≤ 5%，或治疗前后Ki67标记指数 ≤ 5%且病情稳定。本研究共入组ER阳性、HER-2阴性、既往未接受治疗的绝经后乳腺癌患者64例，其中58例已接受依西美坦(25 mg/d）单药治疗12周，后续12周的治疗策略包括：治疗缓解的患者，继续给予依西美坦单药治疗(A组)；治疗未缓解的患者，给予依西美坦联合4个周期TC(多西他赛75mg/m2和环磷酰胺600mg/m2，每3周一次)治疗(B组)。研究主要终点为第24周患者治疗缓解率（即CR或PR患者比例）。详见图1。
研究结果
58例ER阳性、HER-2阴性、绝经后乳腺癌患者接受了依西美坦单药初始治疗，中位年龄60岁(范围：53 ~ 67岁)，cT1、cT2和cT3患者分别为17%、79%和3%，cN0、cN+患者分别为84%、15%，Ki67为11.9(范围：5.0 ~ 30.0)。
依西美坦单药治疗未缓解者，联用多西他赛+环磷酰胺提高
临床缓解率
治疗第8 ~ 12周、24周临床缓解率，A组分别为71%(10/14；95%CI，41.9% ~ 91.6%)、57%(8/14；95%CI，28.9% ~ 82.3%)，B组分别为16%(4/25；95%CI，4.5% ~ 36.1%)、56%(14/25；95%CI，34.9% ~ 75.6%)。详见表1。A、B两组均未达到病理完全缓解，病理部分缓解两组分别为71.4%(10/14)和78.9%(30/38)，且B组明显高于A组(P < 0.05)。详见表2。安全性相关数据中，≥ 3级不良事件，A、B组分别为8%(1/15)和53%(20/38)。
基线时，A、B两组中位Ki67分别为5.0%、16.0%(P = 0.001)；治疗第8 ~ 12周时，A、B两组中位Ki67分别为2.0%、3.0%；治疗24周时，A、B两组的中位Ki67分别为1.4%、2.0%。
结论
对于Ki67标记指数≤ 30%、绝经后、ER阳性乳腺癌患者，本研究证实了基于生物、临床标准调整新辅助内分泌及化疗方案(以依西美坦为基础)的有效性和安全性。对于依西美坦新辅助治疗12周，肿瘤病理缓解的患者，继续给予依西美坦单药治疗12周，患者可持续获益；而对于依西美坦新辅助治疗12周，肿瘤病理未缓解的患者，则可获益于依西美坦联合4个周期的TC(多西他赛/环磷酰胺)治疗。相较于依西美坦单药治疗，联用TC治疗的患者
血液学不良反应略高，但这些不良反应均可
管理。基于本研究结果，Sato N教授指出Ki67标记指数或可作为绝经后、ER阳性乳腺癌新辅助治疗临床决策制定的潜在预测标志物。
专家点评
本研究带给我们几个值得思考的问题：一是新辅助内分泌治疗适宜人群；二是新辅内分泌联合化疗的有效性和安全性；最后是如何判断或预测新辅内分泌治疗的疗效？
新辅助内分泌治疗的适宜人群
本研究入组人群均为绝经后、Ki67标记指数≤30%、ER阳性、HER-2阴性、Ⅰ-ⅢA期的患者。目前最适合新辅助内分泌治疗仍然是绝经后女性，但需综合考虑患者个体情况及合并症等因素，如患者肿瘤负荷尚可、淋巴结转移有限、未来预期不需要进行化疗或者因为身体条件不适合化疗，或无法耐受手术，激素受体强阳性，HER-2阴性，低
组织学分级及低增殖活性者等。
新辅助内分泌治疗作为新辅助化疗的一种安全有效的替代方案近些年越来越受到关注。2016年《美国医学会杂志·肿瘤学》(JAMA Oncology)杂志上发表了一项Meta分析，其结果显示对于雌激素受体阳性的乳腺癌患者，新辅助内分泌治疗临床缓解率、影像学缓解率和保乳手术比例与新辅助化疗联合用药方案均相当，但毒性明显较低。2019年8月《乳腺癌研究与治疗》在线发表的真实世界大数据研究报告，比较了新辅助内分泌治疗与新辅助化疗对乳腺癌缓解和乳房保留手术比例的影响。该研究筛选了211986例Ⅱ-Ⅲ期激素受体阳性乳腺癌女性患者，其中接受新辅助内分泌治疗6584例、新辅助化疗52310例，该研究结果表明，接受新辅助内分泌治疗与接受新辅助化疗的女性相比，乳房保留手术比例相似，但病理完全缓解和肿瘤分期降低的比例较低。
值得提及的是，新辅内分泌治疗仍需不断的探索，尤其在靶向药物问世的当下，联合靶向治疗进一步提高新辅助内分泌治疗疗效成为新的研究方向。neoMONARCH、PALLET研究等比较了CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂(AI)同单药内分泌治疗的疗效，结果显示联合CDK4/6抑制剂可以显着降低肿瘤细胞增殖指数Ki67及凋亡指数c-PARP，并使更多患者达到细胞周期停滞状态，但病理完全缓解(pCR)并未提高，残余肿瘤负荷(RCB)0/1也未显着改善。LORELEI研究探索了taselisib联合来曲唑新辅治疗的疗效，结果发现taselisib改善了总人群的ORR，尤以PIK3CA突变人群最为显着，但总人群和PIK3CA突变人群的pCR率无显着差异。鉴于此，目前靶向联合内分泌治疗在整体肿瘤退缩指标方面的证据仍显不足。
新辅内分泌联合化疗的有效性和安全性
体外研究显示他莫西芬减弱了化疗的抗肿瘤作用，对不同化疗药他莫西芬的作用不同：MCF-7细胞系中他莫西芬对5-Fu、美法仑有拮抗作用，对多柔比星有协同作用，对环磷酰胺有叠加作用。而临床前研究支持化疗+AI，多种化疗药物与氟维司群具有协同作用：氟维司群能增强ER-MDR(多药耐药基因)细胞对紫杉醇的疗效，氟维司群还能抑制P-gp的功能从而逆转P-gp介导的ER-耐药，提示氟维司群联合化疗的方案或许可以为ER-MDR乳腺癌患者提供更好的疗效。
在辅助、晚期或者新辅助治疗中越来越多的研究发现，新型内分泌药物如AI、氟维司群等与化疗联合使用有一定优势。2009年更新的SWOG-8814研究结果虽倾向CAF-T，但序贯只是有优势的趋势，序贯和同步联合用药并未达到显着差异。POEMS研究结果显示采用化疗+戈舍瑞林能减少化疗诱导的卵巢早衰风险，CREATE-X研究提示化疗+标准治疗较标准治疗延长了患者的生存期。2019
ASCO大会发布一项系统综述/Bayesian网络Meta分析，纳入了比较辅助化疗和/或内分泌治疗ER+乳腺癌患者临床疗效的随机临床试验(n = 37225)37项，结果显示，ER+乳腺癌患者辅助化疗联合内分泌治疗的序贯与同步治疗疗效相当，绝经前患者同步治疗的DFS和OS优于序贯治疗。
晚期乳腺癌治疗研究：一项回顾性研究分析了AI联合卡培他滨在MBC一线或二线治疗的疗效和安全性，入组72例HR+转移性乳腺癌患者，平均随访38月。结果显示，联合组一线、二线治疗中位PFS明显更长。2014年《乳腺癌》(Breast Cancer)杂志发表了一项探索低剂量节拍卡培他滨联用氟维司群治疗ER和(或)PR+/HER2-MBC的疗效和安全性的Ⅱ期研究，结果证实了化疗+氟维司群确切的疗效。值得提及的是，具有新辅助化疗指证的激素受体阳性乳腺癌患者理论上可能从新辅助化疗联合内分泌治疗中获益，但目前关于新辅助化疗联合内分泌治疗的研究数据较少。2012年发表在《乳腺癌研究治疗》(Breast Cancer Res Treat)杂志上的一项Ⅲ期研究指出，相较于化疗单用，来曲唑同步新辅助化疗具有更高的临床和病理缓解率，且毒性可耐受。而本项在日本开展的多中心II期临床研究进一步证实了新辅助内分泌+化疗方案的有效性和安全性，期待Ⅲ期研究结果。
内分泌联合化疗方案在新辅助、晚期、辅助各阶段仍需要区别对待。
预测短期疗效和/或长期预后的生物学标记物
新辅助化疗的疗效预测标志物通常为pCR，但对于新辅助内分泌治疗的Luminal型乳腺癌患者却不适用，因为新辅助内分泌治疗后达到pCR比例较低。多项研究证实Ki-67的数值可以预测辅助内分泌治疗的预后，目前许多试验设计亦把Ki-67作为新辅助内分泌治疗的一项预后标志物。
本研究亦用Ki67标记指数结合临床参数PR、CR标准来调整新辅助内分泌及化疗方案决策，在治疗后不同的时间内进行活检，以测定Ki-67水平。除了Ki67、C-PARP等分子标志物外，遗传学改变也越来越受到重视。如OncotypeDx21基因分析、Oncotype DX能否作为新辅助内分泌治疗的疗效评价工具，已在TransNEOS为代表的新辅助研究中得到了验证：相较于新辅助化疗，低风险评分的HR+/HER2-患者从新辅助内分泌治疗中获益可能更多。其他综合性指标如术前内分泌治疗预测指数(PEPI)评分(PEPI得分低、尤其是0分者预后极好)，综合分析新辅助内分泌治疗后指标，如病理检查的肿瘤大小、淋巴结情况、ER情况、Ki-67水平。
关于新辅助内分泌治疗及内分泌联合化疗仍然有许多争议及尚需探索的问题，如单药内分泌治疗，是否可加用化疗；靶向联合内分泌治疗；最佳的药物选择；寻找可靠有效的疗效评估指标及预后的标志物等等，未来会有更多探讨新辅助内分泌联合化疗疗效的研究，目前仍需结合患者具体情况做出个体化决定。
来源： 肿瘤资讯
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