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腰痛是全球共同的公共卫生问题，随着人口老龄化，腰痛的经济负担显著增加。目前认为线粒体功能障碍导致的椎间盘退变是引起腰痛的重要原因。因此修复椎间盘内的线粒体功能成为了当下延缓椎间盘退变的研究热点。
为此，温州医科大学附属第二医院吴爱悯教授/国科温州研究院周云龙研究员团队开展了一系列合作，前期根据对线粒体靶向肽的研究（Small. Doi: 10.1002/smll.202308167），以及金属多酚纳米材料的研究（Small. Doi:10.1002/smll.202308295）提出了通过没食子酸在水性介质中的自组装聚合反应合成了聚没食子酸-锰（PGA-Mn）纳米粒子，并利用希夫碱连接将线粒体靶向肽（TP04）引入纳米粒子，从而得到了PGA-Mn-TP04纳米粒子，最终用于椎间盘原位注射达到延缓椎间盘退变效果。该工作以“Mitochondrial-Targeted Metal-Phenolic Nanoparticles to Attenuate Intervertebral Disc Degeneration: Alleviating Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfunction”为题发表于在纳米材料学领域权威期刊《ACS Nano》。
吴爱悯教授/周云龙研究员联合团队制备的PGA-Mn-TP04首先通过胞吞进入细胞，随后利用其具有pH缓冲的特点触发质子海绵效应，逃逸溶酶体的水解。纳米粒子通过表面的线粒体靶向肽TP04的静电吸附作用成功靶向至线粒体，并且由于没食子酸与锰离子之间快速的电子传递，PGA-Mn-TP04具有高效的线粒体ROS清除效果，减少ROS对线粒体功能的破坏。最终髓核细胞活力恢复，髓核细胞外基质代谢正常，延缓了椎间盘退变。（方案1）
方案1. 纳米粒子在髓核细胞内部的作用机制示意图。
PGA-Mn-TP04的制备
该团队选择酚类化合物没食子酸与锰离子螯合以增强其抗氧化能力，并通过固相合成法制备了新型的线粒体靶向肽（Phe-Arg-Tyr-Arg）,并通过席夫碱将多肽修饰于金属多酚纳米粒子表面。（图1）
图1. PGA-Mn-TP04的制备与表征。
PGA-Mn-TP04可线粒体靶向及修复修复线粒体功能
该团队通过提取髓核细胞线粒体，并与带有荧光标记的材料与线粒体共同孵育，随后发现修饰线粒体靶向肽的PGA-Mn-TP04靶向效果要优于未修饰的粒子，并且通过共聚焦荧光发现PGA-Mn-TP04可选择性靶向至线粒体。该团队在靶向髓核细胞后，发现PGA-Mn-TP04可以减轻H2O2引起的线粒体分裂，并促进线粒体融合，减少氧化应激带来的过度分裂，WB和TEM也证明这一观点。
图2. PGA-Mn-TP04对线粒体的靶向以及对线粒体功能修复效果。
PGA-Mn-TP04可在体内延缓椎间盘退变
在体内实验中，该团队验证了通过HE和SO染色发现PGA-Mn-TP04可以保护髓核的完成性以及髓核细胞的存活率。并且通过IHC证明PGA-Mn-TP04可通过改善椎间盘退变过程中的髓核细胞外基质的代谢水平，通过促进细胞外基质的合成来维持髓核组织的正常结构。最终从影像学角度证明了，PGA-Mn-TP04可保护椎间盘内的含水量以及椎间盘的高度。
图3. PGA-Mn-TP04延缓椎间盘退变的体内效果
【小结】
在该团队的研究中，通过靶向修复线粒体，实现了线粒体功能的显著增强，从而减少ROS的产生和减轻细胞内氧化应激。在大鼠IVDD模型中进行的实验结果表明，PGA-Mn-TP04有效地保留了椎间盘的高度，保持了髓核的结构完整性，甚至促进了髓核组织的再生。这些发现为延缓IVDD和预防腰痛提供了一个有前景和实用的方法。
吴爱悯教授、周云龙研究员为共同通讯作者，温州医科大学附属第二医院2021级硕士生陈其铸、周豪，国科温州研究院助理研究员钱秋萍为共同第一作者，温州医科大学附属第二医院为第一通讯单位，国科温州研究院和温州医科大学为共同通讯单位。
原文链接：
https://doi.org/10.1021/acsnano.3c12163
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