【AASLD2024速递】新型ALPK1激动剂DF-006的I期药效学数据公布

编者按

第75届美国肝病研究学会年会（AASLD 2024）于当地时间2024年11月15日至18日在美国圣地亚哥举行。会议期间披露了多项乙肝新药研究进展，肝霖君精选其中的重要进展与大家分享。

DF-006是药物牧场（Drug Farm）开发的一款口服小分子ALPK1激动剂，可刺激宿主先天免疫而发挥抗HBV作用，目前处于I期临床。

本次AASLD2024大会摘要披露了I期研究的初步药效学数据，HBeAg阴性、获病毒学抑制的慢乙肝患者接受DF-006治疗4周后观察到IL-17α、IL-8、MIP-1β、TNF-α及SAA水平升高，这些促炎因子的升高伴随着治疗期间和/或治疗结束后HBsAg水平下降，相比基线的降幅约为0.02 - 0.38 log₁₀ IU/mL；部分受试者HBsAg下降与ALT升高相关。

研究方法

I期DF-006-1001研究评估了DF-006在病毒学抑制、HBeAg阴性慢乙肝患者中的安全性、有效性和药效学（PD）。研究包括3个慢乙肝队列，

队列1：0.4 mcg DF-006/安慰剂[PBO] + NA；

队列2：0.7 mcg DF-006/PBO + NA；

队列3：1 mcg DF-006/PBO + NA。

DF-006或PBO（随机比例为6 : 2）每周口服一次，连续4周（第1、8、15和22天），治疗期间联合NA给药。在最后一次给药后对受试者进行4周随访（第29、36、43和50天）。采集血样进行IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17α、IL-18、干扰素β（IFN-β）、IFN-γ、巨噬细胞炎症蛋白1b（MIP-1β）、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和血清淀粉样蛋白A（SAA）分析。在随机分配到队列1和队列2的16例受试者中，队列1有2例受试者因在首次给药前偏离方案而被排除在PD分析之外。

研究结果

在所有队列中，无SAE、3 - 4级TEAE或临床显著的生命体征、心电图或尿液分析异常。

在各个时间点，所有DF-006剂量组相比安慰剂均观察到IL-17α（除了队列3）、IL-8、MIP-1β、TNF-α和SAA水平升高，其中IL-17α、IL-8、MIP-1β和TNF-α的平均升高倍数小于安慰剂的2倍；队列3中，SAA在给药后24小时的平均升高倍数是安慰剂的5.5倍，2/6的受试者在给药后24小时SAA升高> 9倍。

DF-006/安慰剂治疗期间患者血清趋化因子、细胞因子的水平变化

接受0.4/0.7 mcg DF-006治疗且观察到IL-17α、IL-8、MIP-1β或TNF-α升高的受试者在治疗期间和/或治疗结束后也观察到了HBsAg下降，HBsAg相比基线的降幅在0.02 - 0.38 log₁₀ IU/mL之间；其中部分受试者的HBsAg下降与ALT的轻微、短暂升高相关。

0.7 mcg DF-006治疗受试者：TNF-α、ALT升高与HBsAg降低的关系

研究结论

病毒学抑制、HBeAg阴性慢乙肝患者接受高达1 mcg DF-006治疗4周安全且耐受性良好。PD数据表明，DF-006诱导的治疗中免疫激活可能导致HBsAg降低。

肝霖君有话说：

DF-006是目前在研乙肝新药中唯一一个靶向模式识别受体ALPK1的药物，通过激活ALPK1诱导NF-κB通路活化，进而诱导一系列的细胞因子和趋化因子激活肝脏细胞的先天免疫，促进HBV清除。

本次I期研究初步数据显示DF-006治疗4周诱导了部分细胞因子、趋化因子水平的升高并进一步促进HBsAg下降，4周治疗期结束后降幅约为0.02-0.38 log₁₀ IU/mL，ALT升高轻微，DF-006可能成为未来联合治疗策略中一个新的选择。

参考文献：

Gane E, Kovoor E, Jucov A, et al. A Phase 1, double-blinded, randomized, placebo-controlled, multicenter global study evaluating the safety, tolerability, antiviral activity and pharmacodynamic responses of DF-006 in chronic hepatitis B, virologically-suppressed subjects. AASLD2024, Abstract (260).