探案：来自非洲的“礼物”——基因测序解迷团

Tags: 基因测序疟疾发热作者：蔡思诗、金文婷等更新：2019-06-30

一、病史简介

男性，35岁，江苏人，2018-10-17入住中山医院感染病科

主诉：发热十余天

现病史：

2018-10-06患者自觉发热、畏寒，伴明显乏力、双膝关节疼痛、腰部酸胀，测口温38.5℃，自行口服退热药后体温可下降。10-07 就诊于沈阳市某医院，查血示：WBC 6.4*10^9/L，N% 71.1%，Eos 0.05*10^9/L，RBC 5.15*10^12/L，Hb 162g/L，PLT 93*10^9/L，CRP 53.78mg/L，PCT 0.46ng/ml，TBIL 33μmol/L，ALT/AST 64/33U/L；血培养（-），血涂片镜检找疟原虫（-），布氏杆菌抗体（-）；头颅CT未见明显异常，胸部CT示两侧胸膜增厚粘连，腹部CT示脾大。未予特殊治疗，对症退热后体温降至正常。

10-10 患者再次发热伴乏力、食欲不佳，Tmax 39.5℃，就诊于常熟市某医院，查血：WBC 7.44*10^9/L，Eos 0.13*10^9/L，Hb 136g/L，PLT 95*10^9/L；再次查血培养及血涂片镜检找疟原虫：（-）；肺炎支原体抗体弱阳性，肺炎衣原体抗体(-)，呼吸道合胞病毒IgM弱阳性，腺病毒IgM（-），柯萨奇B组IgM弱阳性；CEA等肿瘤标志物均正常。此后患者仍反复发热，无明显规律，Tmax 39.0℃左右。

2018-10-17收入我科。

追问病史，患者在尼日利亚工作6年，2018-9-26刚回国。2018年7月在尼日利亚患过两次疟疾，分别为间日疟和恶性疟，均予青蒿素治疗后热退病愈。患者诉说本次发热与以往两次疟疾规律性发热的状况明显不一样。否认近三月有生食鱼片史。起病来患者精神可，食欲差，体重无明显变化。

既往史：脂肪肝病史5年；否认高血压、糖尿病、冠心病。

二、入院检查（2018-10-17）

【体格检查】

T 36℃，P 88 次/分，R 18 次/分，BP 108 / 82 mmHg

神清，皮肤、巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未及肿大。双肺听诊呼吸音清，未闻及啰音。心脏听诊无杂音，双下肢无水肿。腹部平软，肝脾肋下未及。

【实验室检查】

血常规：WBC 6.31X10^9/L，N 51.9%， Eos 1.1%，Hb 142g/L，PLT 130*10^9/L；

尿常规：尿隐血（-），尿胆原（+），胆红素（-），蛋白（+/-），RBC 5/μL，WBC 13/μL，白细胞酯酶（-），葡萄糖++++；

炎症标记物：hs-CRP 56.8mg/L，ESR 21mm/H，PCT 0.46ng/ml；

肝肾功能：总胆红素/直接胆红素 26.5/12.2μmol/L，ALT/AST 31/24 U/L，ALP/γ-GT 207/325 U/L；Scr 78μmol/L，BUN 5.2mmol/L，LDH 352 U/L ；

细胞免疫（-）；免疫球蛋白：IgG 18.68 IU/mL，其余（-）；

铁蛋白：1296 ng/mL；肿瘤标志物、甲状腺功能、出凝血功能、肝炎标志物（-）；

自身抗体：抗核抗体颗粒1：320，核仁1：320，浆颗粒1：100，抗线粒体M2亚型抗体（+/-），其余（-）；

隐球菌荚膜抗原（-）；T-SpotA/B ：0/1；

病毒：CMV-DNA(-)；血浆EB病毒DNA （-），单个核细胞EB病毒DNA 5.81×10^6；

血培养（-）

血涂片镜检找疟原虫（-）。

【辅助检查】

2018-10-17 心电图：正常心电图。

2018-10-17 胸部CT：两肺少许慢性炎症。

三、临床分析

患者男性，35岁，亚急性病程，主要表现为反复发热、畏寒，外院腹部CT示脾肿大；两次血培养（-）、血涂片镜检找疟原虫（-）；患者长期居住非洲，有蚊虫叮咬史，近期有疟疾感染史。综合目前资料，诊断和鉴别诊断考虑如下：

疟疾：患者在非洲长期生活、有蚊虫叮咬史，本次表现为发热、畏寒症状，腹部CT示脾大，入院检查胆红素轻度升高、尿胆原+，需考虑疟疾的可能。但也有很多不支持点，如患者曾有间日疟和恶性疟病史，诉说本次发热与以往两次疟疾规律性发热的状况明显不一样，多次血涂片找疟原虫阴性，无明显贫血。可重复血涂片找疟原虫，血清抗原快速检测、循环抗体检测或分子生物学检查以确诊或排除诊断。

登革热：由登革热病毒引起的蚊媒性疾病，流行于热带和亚热带地区，表现为急性起病的高热、充血性皮疹（特征性“皮岛”样病损）、血小板降低、出血倾向。本例患者有发热，但无明显皮疹。虽然轻症患者可以无明显皮疹，但发热时间超过十天，明确或排除诊断，有赖于登革热病毒抗体或核酸检测。

黄热病：一种常见的蚊媒性疾病，由黄热病毒引起，典型表现为高热、头痛、关节疼痛、黄疸、出血倾向、蛋白尿，本例患者表现为发热、关节疼痛、轻度黄疸、尿蛋白+，需考虑鉴别黄热病，可行病毒抗体及核酸检测明确。

布尼亚病毒、立克次体感染等蜱虫传播性疾病：患者有虫咬史，表现为发热伴一过性血小板降低，有脾肿大，虽未见典型的蜱咬焦痂，但仍需考虑布尼亚病毒感染、立克次体感染等蜱虫传播的疾病，可检测相应病原体核酸或抗体以鉴别。

其他感染性疾病：患者反复发热伴畏寒、关节酸痛、乏力纳差等全身毒血症状，需考虑布氏杆菌病，或较隐匿部位的细菌性感染，可行血液mNGS检测、腹部增强CT、心超等。

肿瘤性疾病：患者青年男性，反复发热、脾大、单个核EBV-阳性，需考虑淋巴瘤的可能性，如常规排查无阳性发现，可行PET/CT、骨髓穿刺等检查。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

10-17 体温平。抽血行下列检查：（1）mNGS检测；（2）外送布尼亚病毒抗体和立克次体抗体；（3）中国CDC寄生虫研究所查血涂片镜检找疟原虫和寄生虫全套抗体。

10-18 体温平。心超：静息状态下超声心动图未见异常；颈部彩超：双侧颈部见淋巴结，左侧最大者11*5mm。腹部增强CT：脾脏增大，后腹膜小淋巴结，脂肪肝，胰腺脂肪浸润

10-19 发热，Tmax 38.3℃，伴畏寒，无寒战，下午血mNGS结果回报：检出三日疟原虫核酸序列181条。外送血涂片镜检找疟原虫：阴性。寄生虫全套抗体：阴性。

10-19 追问病史，患者回忆这次发热，有每间隔3天发热一次的规律。予青蒿琥酯/阿莫地喹 200/540mg qd po*3d，体温降至正常。

10.22 复查血常规：WBC5.88 *10^9/L，Hb 112g/L，PLT 156*10^9/L，Eos 0.20*10^9/L，CRP 17.6，ESR 9，PCT 0.33。未再发热，予以出院。

体温变化

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断：

疟疾（三日疟）

诊断依据：

患者青年男性，长期居住非洲（尼日利亚），有蚊虫叮咬史，曾患过两次疟疾，分别为间日疟和恶性疟，均予青蒿素治疗后热退病愈。患者诉说本次发热与以往两次疟疾发热明显不一样，追问病史有每三天发热一次的规律。同时伴有轻度黄疸，CT示脾肿大。血病原体二代测序（mNGS）检出三日疟原虫核酸序列，种严格序列为181条。予青蒿琥酯+阿莫地喹抗疟治疗后未再发热，炎症标记物明显下降，故疟疾（三日疟）诊断可以明确。

六、经验与体会

疟疾是最常见的蚊媒性疾病，流行于热带及亚热带，疟疾患者及疟原虫携带者为主要传染源，经按蚊叮咬传播，人群普遍易感。据WHO统计，2016年全球共2.1亿人感染疟疾，造成44.5万人死亡，而90%的疟疾发生于非洲。随着耐药疟疾的逐渐增多，疟疾的疫情控制面临着严峻挑战。

常见的疟原虫种类主要为间日疟、恶性疟、三日疟、诺氏疟。疟疾典型的临床表现为周期性发作的高热、寒战、大量出汗，可伴有头痛、关节疼痛、乏力、肌肉酸痛、干咳、恶心呕吐、脾肿大。疟原虫在人体红细胞内裂殖并造成红细胞破裂，严重的溶血可造成急性肾功能衰竭；重症疟疾还会引起肝功能不全、呼吸窘迫、意识障碍、低血糖、代谢性酸中毒等并发症。因此，疟疾的及时诊断非常重要。

疟疾诊断的金标准为血涂片镜检找疟原虫，但该方法敏感性低，只有约50%的疟疾患者可通过血涂片确诊，如果实验室技术员经验不足，则更低。本例患者虽多次就诊，临床医生也考虑到疟疾的可能性，但4次血涂片镜检，均未找见疟原虫。血清抗原快速检测和疟疾抗体检测也可协助诊断。近年来，分子生物学技术越来越多地应用于疟疾的诊断，如PCR。幸运的是，本例采用宏基因二代测序（mNGS）成功地检测到疟原虫核酸序列，使本例入院后较快获得疟疾的明确诊断。同时，核酸检测结果提示，本次疟疾类型为三日疟，与前两次的恶性疟和间日疟，临床表现（主要为发热）是不同的。

疟疾的药物治疗主要包括青蒿素衍生物、氯喹、阿莫地喹、甲氟喹等。在非洲、东南亚等氯喹耐药率高的地区，推荐使用包含青蒿素衍生物在内的联合药物治疗（Artemisinin-combination therapies，ACTs），例如本案例中的患者来自非洲，考虑可能存在氯喹耐药，故予青蒿琥酯+阿莫地喹联合用药。在氯喹耐药率低的地区，可使用氯喹或ACTs。也有推荐正规抗疟疾治疗后继续口服伯氨喹2周预防复发。

疟原虫的宿主为人和按蚊，通过雌性按蚊叮咬，疟原虫得以入侵人体，故防蚊灭蚊是预防疟疾的关键措施。菊酯类驱虫剂或浸有驱虫剂的蚊帐及衣物可提供较好防护。药物预防主要包括氯喹、多西环素、甲氟喹等，如缺乏足够的防蚊措施，建议在去疟疾高发地区前1-2周开始药物预防，服用至离开疫区后4周。

来源：SIFIC感染官微

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