JAMA：推荐减重手术后的长期随访：一项系统评价

作者：南希·普齐费里（Puzziferri）等 美国达拉斯市得克萨斯大学西南医学中心外科系等

意义减重手术是一种被接受的肥胖治疗方法。尽管有大量文献（发表），但对有足够保留率的队列进行长期随访的研究报告并不多。

目的 在重度肥胖成人减重手术2年后，评估有关体重减轻、2型糖尿病、高血压和高脂血症的治疗效果及证据质量。

证据评估检索MEDLINE和Cochrane数据库中1946年至2014年5月15日的资料。检索词包括减重手术、个别减重操作和肥胖。纳入具备以下条件的研究：研究描述了对体质指数≥35的患者实施胃旁路术、胃束带术或袖状胃切除术的转归，具有＞2年的转归信息，并且对于至少80%的最初队列，具有随访检测指标。2位研究者评估每项研究，研究纳入意见不一致时，引入第3位研究者（讨论）解决。

结果评估了7371项临床研究，其中29项研究（0.4%，7971例患者）满足纳入标准。所有胃旁路术研究（6个前瞻性队列、5个回顾性队列）和袖状胃切除术研究（2个回顾性队列），对于所报告超过50%的额外体重减轻的均数和（或）中位数，均具有95%可信区间。这个数量的额外体重减轻发生于31%的胃束带术研究（9个前瞻性队列、5个回顾性队列）。胃旁路术的样本量加权额外体重减轻的平均百分率为65.7%（n = 3544），相比之下，胃束带术为45.0%（n = 4109）。9项研究检测了合并症的改善。对于2型糖尿病，样本量加权的缓解（未用药时，糖化血红蛋白＜6.5%）率，在胃旁路术为66.7%（n＝428），在胃束带术为28.6%（n＝96）。对于高血压的缓解（未用药时的血压＜140/90 mmHg）率，胃旁路术为38.2%（n＝808），胃束带术为17.4%（n＝247）。对于高脂血症的缓解（胆固醇＜200 mg/dl，高密度脂蛋白＞40 mg/dl，低密度脂蛋白＜160 mg/dl，甘油三酯＜200 mg/dl）率，胃旁路术为60.4%（n＝477），胃束带术为22.7%（n＝97）。

结论和相关性很少有减重手术的研究，报告对足够患者随访的远期结果，以使结果偏倚最小化。对于远期体重减轻、2型糖尿病的控制和缓解、高血压以及高脂血症，胃旁路术的转归优于胃束带术。关于胃袖状切除术的远期转归，尚无充分证据。

本文译自：Long-term follow-up after bariatric surgery: a systematic review. JAMA 2014 Sep 3;312(9):934-42（张福奎 译）

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尽管经常实施减重手术，但该手术尚未被普遍接受为肥胖治疗方法。在2009年，一项Cochrane系统评价建议，在接受减重手术的有效性之前应持谨慎态度，因为支持其应用的高质量证据有限1。大多数关于减重手术的已发表研究为回顾性、短期研究，并且随访不充分2。这些研究缺失了相当数量的数据，妨碍就手术转归得出明确结论。尽管关于术后1年内减重手术获益和危险的近期证据充分，但关于远期转归或分组的数据很少。

和其并发症一样，肥胖是一种慢性病。应该在长期研究中对治疗成功和分组进行评估，尤其是当治疗的有创性和大手术一样时。为了确保对转归进行准确评估，研究者应该对患者随访至研究结束，尤其是当治疗失败为患者不能完成研究的一种常见原因时。如果未充分解释，由治疗失败引起的失访可导致对治疗成功的过高估计。

我们进行了一项文献系统评价，在持续时间至少2年且至少随访80%患者的研究中，确定减重手术与体重减轻、糖尿病、高血压及高脂血症转归的相关性。

方法

检索Ovid MEDLINE（1946年）、Cochrane对照试验注册中心（1996年）和Cochrane系统评价（1993年）数据库中，从括号内注明的创建日期起至2014年5月15日（的资料）。检索ClinicalTrials.gov，对满足纳入标准的文章的参考文献列表进行审核。只纳入用英文发表的文章。有关腹腔镜和开腹减重手术的检索词，包括下列医学主题词：减重手术、Roux-en-Y胃旁路术（胃旁路术）、可调式胃束带术（胃束带术）、袖状胃切除术、空肠回肠旁路术、胃成形术以及肥胖手术。还对前述操作和胆胰分流术、胆胰转流术以及十二指肠转位手术的概念进行文本词检索。检索筛选下列转归术语：体重减轻[以额外体重减轻的绝对值或百分率（%EWL）表示]、2型糖尿病[定义为糖化血红蛋白（HbA1c）和用药]、高血压（定义为收缩/舒张压和用药）以及高脂血症（定义为脂质谱和用药）。在评估文献之前，应用PRISMA3标准制定预先设定的研究方案并且遵循。该方案并未注册。

纳入研究

为了评估体重减轻的转归，纳入队列来自如下原创性研究报告：至少有50例成人患者（年龄≥18岁）、体质指数（BMI）最小值为35（计算方法为体重的公斤数除以身高米数的平方）、患者接受胃旁路术、胃束带术或袖状胃切除术的随机临床试验（RCT）和观察性研究。我们要求每项研究对全部队列至少随访2年，并且对至少80%接受治疗的患者进行随访。未报告EWL百分比时，应用[（术前体重-术后体重）×100]÷[术前体重-（BMI为25时的体重）]进行计算，其中（BMI为25时的体重）对应于基线时队列的平均身高，后者来自报告，或用所报告的基线体重与基线BMI进行计算：[身高＝（体重/BMI）1/2]。体重以公斤数、身高以米数表示。

2位评估者对每篇发表的文章进行独立评估，关于研究纳入的分歧，引入第3位评估者（讨论）解决。为了使评估合并症转归研究的数量最大化，我们将最小基线样本量减到至少20例患者。合并症转归（研究）的队列必须在开始研究时，被诊断有2型糖尿病、高血压或高脂血症（每个方法节中都有定义）。

排除研究

排除综述文章、荟萃分析、病例对照研究以及述评。我们只对全世界实施量最高的手术进行评估5。因此，排除报告空回肠旁路术、垂直束带胃成形术、胆胰转流术/十二指肠转位术、微型胃旁路术以及胃折叠成形术的文章。

数据提取和结果综合

将来自被纳入研究的结果提取至数据表中。由于所观察的患者、干预措施或转归检测指标的异质性，妨碍了数据合并。对体重减轻、2型糖尿病、高血压和高脂血症的结果分别总结。从满足纳入标准的研究中提取远期并发症，并进行归纳，提供外科治疗危险的全貌。

当有1篇以上的报告来自同一研究人群时，我们只应用对全部队列术后随访时间最长且报告≥80%的队列转归的发表文章。如果术后随访时间最长的发表文章不能满足纳入标准（例如，100%的队列术后随访至少3年，但是只有50%的随访具有转归检测指标），而较早的发表文章满足纳入标准（例如，100%的队列术后随访至少2年，且90%的随访具有转归检测指标），则应用较早的发表文章。同样地，当一篇发表文章报告术后多个年份的数据时，则应用如下数据：术后随访时间最长，且≥80%的队列有转归检测指标。当检索到多篇发表文章报告同一队列的重复数据时，只纳入1篇发表文章。为了确保每项研究的全部队列处于报告的术后随访区间，我们规定随访区间为随访范围的最小值。

研究质量评估

本研究的目的之一为通过设置80%的最小随访阈值，并且纳入尽可能多的满足这一标准的队列，限制偏倚。不管研究设计或比较的组别如何，我们纳入满足这一阈值的最大数量的队列。因此，纳入检验胃旁路术、胃束带术或袖状胃切除术的前瞻性试验中的任何组别，即使比较的组别是一个排除手术组或非手术组。例如，我们的分析纳入了一项比较胃旁路术和垂直束带胃成形术的试验中的胃旁路术组。人们认为来自前瞻性队列的转归证据级别强于回顾性队列。评估来自前瞻性队列与回顾性队列的转归差异。我们将所关注的减重手术转归，作为原始研究的主要和次要转归进行描述。

统计学分析

当给出标准差时，计算%EWL的95%可信区间[可信区间＝±（1.96×标准差）÷（样本量）1/2]。应用SAS9.4版软件（SAS研究所），通过t检验，对样本量加权的转归均数进行比较。所有报告的P值均为双侧，如果P＜0.05，则认为具有显著性。

表1 减重手术后的体重减轻a

结果

我们检出7371篇参考文献，包括184篇综述文章和7187篇临床研究。在评估标题（5728篇，80%）、摘要（1132篇，16%）以及完整期刊文章（327篇，4%）后，排除部分临床研究。有29项临床研究（<1%）被纳入本综述（补充附录中的eFigure），它们报告了下列指标：体重减轻（n＝22项研究：9项胃旁路术后、11项胃束带术后、2项胃旁路术和胃束带术后、2项袖状胃切除术后）、2型糖尿病（n＝6项研究：2项胃旁路术后、3项胃束带术后、1项胃旁路术和胃束带术后）、高血压（n＝3项研究：2项胃旁路术后、1项胃旁路术和胃束带术后）、高脂血症（n＝3项研究：2项胃旁路术后、1项胃旁路术和胃束带术后）。没有任何研究满足对袖状胃切除术后所关注的合并症进行评估的纳入标准。纳入研究对所有转归的设计分别为RCT（n＝10）、配对队列（n＝1）、前瞻性队列（n＝6）、回顾性队列（n＝1）以及病例系列（n＝11）。3项研究报告了一种以上转归，2项研究报告了所有4种关注的转归（体重减轻、2型糖尿病、高血压和高脂血症），2项研究报告了2种转归，26项研究只报告了1种转归（体重减轻：21项研究；2型糖尿病：3项研究；高血压：1项研究；高脂血症：1项研究）。29项中的3项研究报告的主要转归不是本研究所关注的。我们之所以保留这些研究，是因为它们包括了体重减轻或者2型糖尿病、高血压或高脂血症改善的次要转归。

24项研究报告了体重减轻的转归。大多数研究以%EWL表示平均体重减轻（20/24项研究），然后是BMI的变化（16/24）以及绝对体重的变化（11/24）。这些研究中，16项包括足够的信息（平均%EWL或绝对体重减轻的平均百分比以及标准差），可计算95%可信区间。其余7项研究提供了%EWL均数或中位数的点估计值，无95%可信区间。

合并症的改善最常报告为缓解率（6/6项研究针对2型糖尿病、2/3项研究针对高血压、3/3项研究针对高脂血症）。研究对2型糖尿病缓解的一致定义为：未用药时，HbA1c＜6.5%；对高血压缓解的一致定义为：未用治疗高血压的药物时，血压＜140/90mmHg；对高脂血症缓解的一致定义为：胆固醇＜200mg/dl，高密度脂蛋白（HDL）＞40mg/dl，低密度脂蛋白（LDL）＜160mg/dl，甘油三酯（TG）＜200mg/dl。（将总胆固醇、HDL和LDL胆固醇换算至mmol/L，乘以0.0259，将甘油三酯换算至mmol/L，乘以0.0113。）观察高脂血症的一项研究只检测了高甘油三酯血症。对2型糖尿病的研究有50%（3/6：1项RCT11、2项前瞻性队列）报告了减重手术前后的HbA1c值及标准差。对高血压的研究有67%（2/3：1项RCT、1项配对队列）报告了减重手术前后的收缩压和舒张压及标准差。对高脂血症的研究有25%（1/4：1项前瞻性队列）报告了减重手术前后的甘油三酯及标准差。没有评估袖状胃切除术后合并症的研究满足纳入标准。

体重减轻

具有体重减轻转归的11项胃旁路术（n＝3544例患者）、13项胃束带术（n＝4109例患者）以及2项袖状胃切除术（n＝115例患者）研究，满足纳入标准（表1，见E2版）。78%（7/9）的胃旁路术、75%（9/12）的胃束带术以及50%（1/2）的袖状胃切除术研究报告了平均%EWL，提供了标准差，使得能够计算可信区间。大约有半数研究（胃旁路术：45%，5/11；胃束带术：54%，6/13；袖状胃切除术：50%，1/2）随访时间超过3年。4项研究（2项胃旁路术、2项胃束带术）术后随访至少为5年。

胃旁路术较胃束带术可引起更多的体重减轻（图）。所有胃旁路术（11/11）和袖状胃切除术（2/2）队列所报告的超过50%的额外体重减轻的均数或中位数，均具有95%可信区间，而胃束带术队列只有31%（4/13）给出95%可信区间。胃旁路术（n＝3544例患者，6/11个前瞻性队列）后样本量加权的平均额外体重减轻为65.7%，相比之下，胃束带术（n＝4109例患者，9/13个前瞻性队列）后为45.0%。袖状胃切除术（n＝115例患者，2/2个回顾性队列）后样本量加权的平均额外体重减轻为64.5%。术后2年与术后3年或更久的样本量加权平均EWL相比较，在胃旁路术（68.4%对64.5%，P＜0.001）和胃束带术（49.4%对41.8%，P＜0.001）内（差异）均具有显著性。

图 胃旁路术和胃束带术后远期的额外体重减轻

部分胃束带术研究报告了超过50%额外体重减轻的中位数、均数和95%可信区间，这些研究包括2项RCT20,21和2项病例系列研究。RCT的随访时间（术后2～2.9年）短于病例系列研究（术后≥3年）。其余9项研究有额外体重减轻的中位数或均数及95%可信区间，且额外体重减轻小于50%。4项胃束带术研究未提供计算可信区间所需要的标准差，或未提供计算体重减轻中位数所需要的5%和95%范围。

2项病例系列研究描述了袖状胃切除术的转归34,35，其中一项报告了用于计算可信区间的标准差。袖状胃切除术的样本量加权平均%EWL为64.5%。袖状胃切除术后2年对比4年的%EWL无差异。

2型糖尿病的改善或缓解

6项报告减重手术之后2型糖尿病状况的研究满足纳入标准（表2）。所有研究报告的缓解率定义为未用药时，HbA1c低于6.5%（表3）。对于2型糖尿病，胃旁路术（n＝428）后样本量加权的缓解率为66.7%，胃束带术（n＝96）后为28.6%。半数研究（3/6：1项胃旁路术后的RCT11、2个胃束带术后的前瞻性队列8,10）报告了手术前后的平均HbA1c水平和标准差。手术前后平均HbA1c值的可信区间无重叠。胃旁路术（n＝20例患者）后，样本量加权的平均HbA1c降低2.2%，胃束带术（n＝54例患者）后降低1.5%。报告了平均空腹血糖的2项研究（1项胃旁路术11、1项胃束带术10）显示，术后至少2年时降至低于126mg/dl。

表2 减重手术后2型糖尿病的改善或缓解：研究特征和实验室数据

表3 减重手术后2型糖尿病：每项研究的缓解特征

一个单项RCT检测了胃旁路术后2年2型糖尿病缓解情况，采用了复合主要终点：未用药物治疗时，HbA1c低于6.5%至少1年，并且空腹血浆葡萄糖低于100mg/dl（将葡萄糖换算至mmol/L，乘以0.0555）。该试验中的缓解率为75%，平均基线HbA1c为8.6%，术后降至6.4%（可信区间无重叠）。所有患者患有2型糖尿病至少5年。

高血压的改善或缓解

3项报告减重手术后高血压情况的研究（1项胃旁路术后RCT、2个胃束带术后前瞻性队列）满足纳入标准7,9,14。3项研究中的2项报告了高血压的缓解率：胃旁路术（n＝808例患者）后为38.2%7,14，胃束带术（n＝247例患者）后为17.4%7。缓解的定义为未用药时，血压低于140/90mmHg。2项胃旁路术（n＝132例患者）后研究报告了手术前后的平均收缩压和舒张压及标准差。其中1项研究显示，手术前对比手术后收缩压的可信区间无重叠14，2项研究都显示，手术前对比手术后舒张压的可信区间存在重叠9,14。

高脂血症的改善或缓解

3项报告减重手术后高脂血症情况的研究（2个胃旁路术后的前瞻性队列、1个胃旁路术和束带术后的前瞻性队列）满足纳入标准7,9,13,14。这些研究报告胃旁路术（n＝477例患者）后的缓解率为60.4%，胃束带术（n＝97）后的缓解率为22.7%。高脂血症缓解的定义为胆固醇低于200mg/dl，HDL高于40mg/dl，LDL低于160mg/dl，TG低于200mg/dl。研究（除了1项报告高甘油三酯血症的研究）并未报告脂质谱的实验室值。没有任何满足标准的研究报告降脂药物的应用。

并发症

所纳入的观察体重减轻的半数研究（4项胃旁路术、8项胃束带术、2项袖状胃切除术）报告了至少术后2年的并发症。并发症为4项研究的主要转归。胃旁路术（n＝1796例患者）和胃束带术（n＝2510例患者）的前瞻性队列报告，远期死亡率分别为1%和0.2%。胃旁路术后的并发症发生率：切口疝、内疝或吻合口溃疡，每种为1%；贫血、需要输血的铁缺乏或维生素B12缺乏，每种为2%。腹痛或无法愈合溃疡导致的手术修复率，每种为0.1%。胃肠道出血率低于1%。胃束带术后的并发症发生率：吻合口漏/修复，6%；束带滑动/阻塞，5%；腐蚀，1%；需要修复的治疗失败，3%；去除束带，2%；食管扩张或食管炎，1%。回顾性队列显示，胃旁路术（3～20倍，n＝674例患者）和胃束带术（2.5～5倍，n＝1489例患者）有较高的并发症发生率。 回顾性胃旁路术队列主要通过开腹手术进行（90%对前瞻性队列的12%），并且早得多（1995年对2006年后）。回顾性胃束带术队列报告更大量的束带通过胃周技术放置（43%对前瞻性队列的5%）。回顾性袖状胃切除术队列（n＝174例患者）报告了晚期并发症发生率：死亡，5%；切口疝，4%；需要手术修复的治疗失败，7%；胃食管反流，2%。

研究质量

所纳入的观察体重减轻转归的13项队列为前瞻性研究（8项RCT、1项配对队列、4项前瞻性队列），11项为回顾性研究（1项队列、10项病例系列研究）。前瞻性和回顾性队列之间，胃旁路术（66.1%对65.0%）或胃束带术（46.2%对43.0%）内部的样本量加权平均%EWL没有有意义的差异。体重减轻为24项中的20项研究（83%）的主要转归。

糖尿病改善或缓解为被纳入半数研究（3/6）的主要转归。83%的队列为前瞻性研究（5/6项研究：1项RCT、1个配对队列、3个前瞻性队列、1个病例系列）。由于转归报告的异质性，对前瞻性和回顾性结果无法进行后续比较。所纳入的观察高血压和高脂血症转归的所有队列均为前瞻性的。所有这些研究关注的转归均为次要转归。

讨论

7371项研究中的1136项（16%）报告了减重手术后2年以上的转归。1136项研究中，29项（＜3%）报告了80%以上最初队列的体重减轻转归。肥胖是一种慢性病，并且因为减重手术是一种大型且常常不可逆的干预措施，应该对这些手术的转归进行评估，以观察长期效果。为了可靠地评估减重手术效果随着时间的演变，研究者必须随访研究组的大多数，以将偏倚最小化，避免对干预措施效果的过度乐观估计。

体重反弹可能是与（患者）从减重研究中流失相关的一种因素，强调了维持接近完全随访的重要性。例如，一项减重手术转归的研究，当61%的最初队列随访至术后8年时，报告治疗失败率为42%37，在通过超常努力找到已经从研究流失的患者后，研究者发现最初归类为失访患者中的治疗失败率为60%。当随访不完全时，对于一种体重减轻干预措施的效果，存在得出过度乐观结论的重大危险。由于不完全的随访，大多数减重手术研究有可能报告的是这些手术效果的过度乐观估计值。

理想的随访为任何最初队列的80%或以上，这在减重手术转归的研究中很少达到。在最长的随访持续时间，极少减重手术研究有80%或以上的随访，包括在文献中最常引用的减重治疗队列。脱失的程度可能会、也可能不会使体重减轻转归的研究发生偏倚。如果脱失随机发生，可以建模，使脱失对研究结果的影响最小化。对于体重减轻的研究，应该开发和采用处理缺失数据以及脱落的方案。

我们检出184项对减重手术转归的系统评价。3项评价只纳入持续时间超过3～5年的研究。在评估研究质量时，这些系统评价没有一项对随访的完整性进行解释。因为没有解释这些参数，这些评价有可能高估了减重手术的效果。在对体重减轻的系统评价中，同时考虑完整性和随访持续时间，作为研究质量的一项评估，可能有助于限制由不完全随访所致偏倚的重大危险。

胃束带术的支持者声称，如果有充分的随访持续时间，胃束带术与胃旁路术使体重减轻相当。发表的证据则提示并非如此。当在随访时间相对短的RCT及随访时间较长的队列和病例系列研究中，对手术进行比较时，胃旁路术的体重减轻效果一致超过胃束带术。不考虑研究设计（例如，前瞻性或回顾性），所有11项胃旁路术研究所观察的术后2～5年平均%EWL均超过50%。相反，对于胃束带术，13项研究中的9项（69%）术后2～5年平均%EWL低于50%。将证据限制于具有可靠长期随访的研究，提示胃旁路术的远期体重减轻超过胃束带术。尽管袖状胃切除术越来越普及，但我们发现只有2项评估袖状胃切除术转归的研究具有足够大的队列及充分随访，报告了2年以上的体重减轻转归。

2型糖尿病、高血压以及高脂血症等肥胖相关合并症的改善，大多作为减重手术研究中的次要转归进行报告。当研究对于回答次要问题具有足够的效能时，次要转归分析可能为干预效应的一种可靠检测指标。甚至当合并症的缓解为主要转归时，其他设计问题可能会削弱某个结论。例如，具有2型糖尿病缓解率主要终点的一项随机试验显示，在术后2年，胃旁路术较常规药物治疗更为有效。胃旁路术达到75%的糖尿病缓解率，相比之下，用药组的缓解率为0。因为药物组的治疗并非旨在达到糖尿病的缓解，这一比较的临床相关性并不确定。

在胃旁路术和束带术后2年或更久，观察到一些患者高血压或高脂血症的缓解。我们所评估的报告高脂血症转归的大多数研究，并未报告实验室信息，并且没有一项研究对用药情况进行评估。和对真实糖尿病缓解转归的评估相似，缺乏用药的知识，妨碍就减重手术对高脂血症的远期效果得出明确结论。此外，当报告治疗高脂血症的用药时，可能并非针对血脂疾病。为了其他有益效果，无论血脂水平如何，经常开具他汀类药物。

所纳入的研究中，需要治疗的远期并发症相对少（胃旁路术后≤3%，胃束带术后≤6%）。胃旁路术和束带术的远期死亡率和已经发表的近期死亡率相似（分别为1%和0.2%）。在较小样本量和较早应用袖状胃切除术与胃旁路术或束带术进行比较的研究中，对该手术报告的死亡率和（并发症）发生率进行评估。关于减重手术的近期（并发症）发生率和死亡率（≤1年），已有广泛记载。

随机临床试验可确定治疗的效应量。相比之下，配对队列、前瞻性队列和病例系列设计，可能会给出不太准确的治疗效应量。对于纳入本系统评价的队列，我们并未发现由于效应量研究设计所致的差异。可以想象，当效应量大时，如同减重手术使体重大大减轻一样，需要在RCT中得到证实，以促进该干预措施的广泛应用这件事，就变得不太重要了。然而，对于短期的大效应量，需要长期检验，以评估当疾病为慢性时的真正治疗价值。

结论

减重手术远期转归的研究证实，胃旁路术导致大幅和持续体重减轻，超过胃束带术的效果。与胃袖状手术有相似的可靠随访的长期研究很少。研究设计缺陷以及评估和报告不完整，限制从大多数有合理随访的研究中得出结论。为了充分描述减重手术的疗效特征，远期转归的研究应该报告至少有80%的最初队列以及随访超过2年的结果。