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盘点:乳腺癌近期重要原始研究进展一览

Tags:    作者:MedSci 更新:2018-10-21

【1】Lurbinectedin治疗BRCA突变转移性乳腺癌

Lurbinectedin是蛋白质编码基因活化转录的选择性抑制剂。近期一项研究报道了Lurbinectedin治疗转移性乳腺癌患者的Ⅱ期临床试验结果。作者根据BRCA1/2状态将患者分为两组:BRCA1/2突变(A组,n=54)以及未选择(BRCA1/2野生型或未知,B组,n=35)。作者还对Lurbinectedin耐药机制进行了研究。研究结果表明,A组总缓解率为41%,B组总缓解率为9%。A组中,中位无进展生存期为4.6个月,中位总生存期为20.0个月。携带BRCA2突变的患者总缓解率为61%,中位无进展生存时间5.9个月,中位总生存时间为26.6个月。最常见的非血液学不良反应为恶心和疲劳。中性粒细胞减少是最常见的严重血液学不良反应。外显子测序结果表明7例原发或继发耐药的肿瘤中有4例存在与核苷酸切除修复通路有关的基因突变。体内实验表明,Lurbinectedin耐药及顺铂耐药的PDX模型对顺铂联合Lurbinectedin敏感。表明Lurbinectedin对携带BRCA1/2突变的患者具有活性。携带BRCA2突变的患者治疗反应及生存期均值得引起重视。需要对这些转移性乳腺癌患者进行进一步的临床验证。

【2】抑制HER2会增加JAGGED1依赖乳腺癌干细胞

近期一项研究调查了HER2酪氨酸激酶活性在调节NOTCH依赖性CSC存活和肿瘤发生中的作用。结果表明,拉帕替尼介导的HER2抑制将HER2 +乳腺癌细胞群的膜JAGGED1表达水平升高。膜JAGGED1表达水平升高与CSC较高的NOTCH受体表达,活化和富集相关。拉帕替尼治疗可以导致JAGGED1低表达的细胞生长停滞和细胞死亡,而JAGGED1高表达细胞继续生长。高膜JAGGED1蛋白表达可以预测HER2 +乳腺癌女性的不良结局。这些结果表明较高的膜JAGGED1表达可用于预测抗HER2治疗反应或用于检测治疗后NOTCH敏感的CSC。阻断HER2后序贯阻断JAGGED1或NOTCH可能比同时阻断在防止药物抗性和肿瘤进展方面更有效。

【3】乳腺癌幸存者长期辅助内分泌治疗与血管疾病风险

近日,一项新的系统评价和荟萃分析调查了内分泌治疗对具有非转移性乳腺癌病史的女性特定临床血管疾病结局的影响。该荟萃分析确定了26项研究,结果分析了7种特定的心血管疾病结局(静脉血栓栓塞、心肌梗塞、卒中、心绞痛、心力衰竭、心律失常和外周血管疾病)。结果显示,与非使用者和芳香酶抑制剂使用者相比,他莫昔芬使用者的静脉血栓栓塞风险增加。与他莫昔芬使用者相比,芳香酶抑制剂使用者的血管疾病心肌梗死和心绞痛的风险也更高,但也有人认为这可能部分是由于他莫昔芬对这些结局具有保护作用。该分析数据有限,并且所有其它心血管疾病结局的证据通常不一致。由此可见,本荟萃分析整理了大量随机对照试验和观察性证据,证明内分泌治疗对几种特定心血管疾病的影响,包括静脉血栓栓塞和心肌梗死。尽管芳香酶抑制剂或他莫昔芬的选择主要基于对抗乳腺癌复发的有效性,但本系统评价表明,个体患者静脉或动脉血管疾病的风险应该是一个重要的次要考虑因素。

【4】HER2阳性乳腺癌患者可能受益于短程曲妥珠单抗疗法

一项针对短程曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌患者的研究表明,它比长期疗程更有效、更便宜。根据Short-HER的亚组分析,短程曲妥珠单抗治疗(9周)的HER2阳性早期乳腺癌患者的无病生存期、心脏毒性风险低于治疗1年的患者。另外一项研究表明,与12个月相比,6个月的曲妥珠单抗具有成本效益,平均每位患者可节省近10,000英镑。根据关键注册试验中使用的治疗持续时间,目前的指南建议将一年的抗HER2抗体治疗作为HER2阳性早期乳腺癌患者标准辅助治疗的一部分。人们感兴趣的是,较短疗程的曲妥珠单抗是否可能达到类似疗效,同时降低副作用和成本风险。

【5】miR-34a调节三阴性乳腺癌生长和侵袭


近期研究表明非编码RNA(ncRNA)如miRNAs与多种肿瘤的发生有关。但是miR-34a在三阴性乳腺癌中的分子机制尚不明确。近期,研究人员在体外使用三阴性乳腺癌细胞系进行功能实验研究miR-34a对FOXM1/eEF2k信号轴的影响。使用三阴性乳腺癌异种移植模型在体内研究miR-34a的治疗效果。研究结果表明,miR-34a与三阴性乳腺癌患者生存改善正相关且与致癌性eEF2K水平负相关,eEF2K与患者总生存较差有关。miR-34a可以与eEF2K和FOXM1的mRNA直接结合并抑制他们的表达,从而抑制三阴性乳腺癌细胞增殖,活动和侵袭。miR-34a表达可以抑制eEF2K和FOXM1,而过表达eEF2K和FOXM1则会逆转miR-34a介导的效果及信号通路。体内实验中,通过静脉输入治疗性miR-34a纳米药物可以抑制eEF2K和FOXM1,瘤内增殖及血管生成,诱导肿瘤细胞凋亡,从而抑制肿瘤生长。该研究为miR-34a对FOXM1/eEF2K通路的影响提供了新的方向,miR-34a基因治疗可以作为三阴性乳腺癌的潜在治疗方式。

【6】Taselisib联合Fulvestrant治疗晚期乳腺癌

近期一项新的研究报道了Taselisib联合Fulvestrant治疗局部晚期或转移性HER2阴性,激素受体阳性绝经后乳腺癌患者的Ⅱ期临床试验结果。患者口服Taselisib 6mg每天联合肌内注射Fulvestrant(500mg)直至出现疾病进展或不可耐受毒性。分析肿瘤组织PIK3CA突变情况。使用NCICTCAE v4.0记录不良反应。使用RECIST v1.1评估肿瘤反应。研究结果表明,中位治疗持续时间为4.6个月。所有患者均出现≥1级不良反应,30例患者出现≥3级不良反应,19例患者出现35种严重不良反应。47例患者的肿瘤组织可以进行PIK3CA突变评估。PIK3CA突变患者最佳确认缓解率为38.5%,临床获益率为38.5%。PIK3CA-MND患者最佳确认缓解率为14.3%,临床获益率为23.8%,PIK3CA突变状态未知的患者最佳确认缓解率为20.0%,临床获益率为30.0%。表明Taselisib联合Fulvestrant治疗HER2阴性,激素受体阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者具有临床活性,且与PIK3CA突变状态无关。未发现新的安全问题,目前正在进行Ⅲ期临床试验。

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