PEEP在呼吸机诱发性肺损伤中的作用

综述目的

高水平呼气末正压(PEEP) 对高机械应力和呼吸机诱发性肺损伤（VILI)有不良影响，本文将阐述相关基本原理和积累的病理生理学证据。

最新发现

将PEEP纳入机械功（mechanical power）的量化评估，尽管存在理论上的争议，但其潜在增加应力、应变和平均气道压方面，则没有争议。最近各种动物模型数据表明，高PEEP需要额外的液体，才能抵消其对血流动力学的损害，这增加了VILI风险。此外胸壁加压来抵消呼气末过度充气，反而会改善呼吸力学，表明低PEEP有助于保护进展期ARDS的“婴儿肺”。

概述

PEEP在VILI中的潜在不良影响可分为三大类。首先，PEEP通过提高机械功、升高平均气道压、呼气末过度充气来增加总机械能；其次，PEEP通过改变心脏负荷、增加肺血管应力和总肺水，引起血流动力学改变；第三，PEEP通过减少二氧化碳清除效率影响通气。最低的通气需求、充分利用体位、避免不必要的PEEP是ARDS各个阶段肺保护策略的核心。

关键点

1.除非被肺复张正面效应抵消,否则高PEEP会通过多种途径（机械性、血管性和CO2清除受损）增加VILI风险。

2.高PEEP增加了整体应力、应变和每个呼吸周期潜在的破坏性做功。

3.随着ARDS病程发展，“婴儿肺”缓解，应用PEEP的价值随时间下降，其导致呼气末过度充气的不良作用增加。

引言

自1967年PEEP首次应用以来，已成为ARDS机械通气管理的重要部分。从那时起，ARDS定义和理解都在不断发展演变，管理方法也随之变化。应用“肺保护通气”避免VILI的发生，已经成为主要目标，但是这些“保护性”措施的关键因素和优先等级仍在变化。优先降低潮气量、呼气末气道压、驱动压和机械功已被广泛接受。作为肺保护通气策略的固有组成部分，PEEP应该同时被视为治疗措施和导致VILI的潜在因素。

主要内容

毫无疑问，正确调节PEEP仍然是ARDS管理的重要部分，然而设置不当时会构成严重危险。使用PEEP的主要目标是提高氧合和减少VILI风险，这两者是公认的益处，能使易于塌陷的功能性肺单位保持稳定复张。适宜的PEEP水平有双重好处，既能保持功能性肺单位开放以减少通气/血流（V/Q）失调，也能防止小气道反复开放和关闭导致的创伤（atelectrauma，肺萎陷伤）。多年以来，为达成“肺开放”而使用激进的复张操作和高PEEP法已经吸引到许多支持者。这一理论得到了实验支持，实验表明肺泡在整个潮气量呼吸周期内保持开放，避免了呼气过程中肺泡塌陷后再充气所需应力的损害。这样可以最大限度降低表面活性物质减少和VILI风险。

使用PEEP的最初十年，优先考虑在不产生气压伤的情况下优化组织氧供，目前理解的VILI并不是公认的成人并发症。意识到过度PEEP的不良血流动力学和力学效应后，一项对ARDS有影响力的研究，旨在开发一种系统方法来寻找“最佳PEEP”。这项开创性研究涉及如何安全的复张肺单位，但发现不同类型ARDS的可复张肺单位百分比普遍差异很大，并随时间推移而不断下降。在经过ARDS早期阶段后，可能只有10-15%的受损肺单位可被高PEEP复张。一些随后的报道支持在ARDS中使用高水平PEEP，表明其改善了氧合和肺力学，且对死亡率或需要有创通气的时间没有不良影响。的确，一项已发布的研究表明接受了更高水平PEEP的患者生存率得到提升，气压伤比率也更低。对“超级PEEP”的概念进行了评估，即使用18-32范围的最优PEEP，早期报告表明PEEP确实改善了氧合，并将其益处主要归因于膨胀不全肺单位的复张和功能残气量（FRC）提高。然而，非常高的PEEP偶尔也会导致灾难性的后果（例如肺气肿、气胸、心血管衰竭）。最近进行的更好的临床对照试验已经表明，以完全“肺开放”为目标的高PEEP和激进复张方法增加了死亡风险，增加了心血管不良事件，且没有减少通气时间。根据这一思路，可以有说服力地认为，高频震荡通气试验失败主要是因为气道压过大引起的血流动力学后果。

PEEP对VILI的潜在不良影响可以分为三大类。首先，PEEP通过机械功，升高平均气道压，呼气末过度充气增加总的机械能。第二，在血流动力学方面，PEEP改变心脏负荷、肺血管应力和总肺水。第三，通气方面，PEEP降低了二氧化碳清除效率。

力学效应

根据目前理解，VILI源自通气时施加的能量反复对不可耐受组织的拉伸（应变）驱动。潮气量变化所致的机械能是压力和流量的积分-本质上是‘压力×容积’(Fig.1). 虽然呼气末压基线以上的弹性压力成分无疑会导致损伤性应力，但PEEP占损伤性通气能量的大小仍然存在争议。PEEP虽然是一种静态压力，但也是吸气末肺泡压(Pplateau)所需的总拉伸压力的一部分。虽然可认为，输送潮气量时，只有增加的弹性充气能量促进损伤，（即由于驱动压（DP，Pplat-PEEP）而增加的动态能量），但驱动压对过度肺泡拉伸的影响却取决于PEEP决定的静息基线。为了进一步提高肺容积，充气动力必须首先克服PEEP。某种意义上，PEEP是总应力和每个循环能量的一部分，具有潜在损害，无论其是否包括在每个循环的总充气能量的压力*容积计算中。实际上，“功”（power）是最近引起关注的潜在通气危害的综合估计，其将PEEP作为驱动压相关的弹性能量增量的组成部分。按照目前定义，机械功（实际上是每分钟吸入潮气量累积耗能）涉及所有呼吸机设置，包括频率、PEEP、克服流体阻力所需压力。

每个潮气量吸气时充气耗能可以分为三大类。首先是保持肺开放的潜在弹性能量（取决于PEEP）；第二，输送气体（却决于吸入流量和气道阻力）和最终将肺扩张到吸气末所需容量的能量（却决于组织弹性和容积增量）。其他条件不变时，升高PEEP会增加了施加到肺的总充气能量，在纯机械力诱导的动物VILI研究中，较高的PEEP与肺损伤的关键标志物有关（弹性阻力恶化、血管充血、肺不张和肺泡间隔破裂）。重要的是ARDS肺的损伤非均一性的，存在力学上的异质性，无数易于膨胀的肺泡，与不易或不可能充气的肺泡相邻。当气道压升高时，这种界面会承受放大的应力（应力聚焦）。在这些区域，增强PEEP会不成比例地增加界面应力。换言之，当复张无效或不成功时，增加PEEP不仅会增加总应力和输送潮气量所需的能量，还会加剧力学异质性部位的局部受力。

PEEP一定会提高平均气道压（mPaw）。在被动条件下测量时，mPaw包括肺泡在内的整个肺部充气空间的平均压。尽管目前VILI预防并没有经常强调，但应当考虑提高mPaw引起的下游效应。

机械功除了对VILI风险的直接影响外，平均气道压升高的潜在危害还包括心血管影响（如下所述）、淋巴回流受损和微观结构损伤。淋巴管沿肺血管分布，过滤和排出多余的渗出液。淋巴回流主要在充血或急性损伤的动物模型中进行测量，并将结果外推到人类。尽管如此，在这些模型中，增加PEEP与淋巴流速降低有关，暗示着回流受阻可能对血管外肺水（EVLW）清除产生负面影响。评估ARDS患者EVLW研究报告的结果各异，但最近的观察表明，高PEEP促进了EVLW的蓄积，可能主要是由于接受淋巴回流的中心静脉压增加所致。

最后，PEEP会导致过度充气和来自有害应变的对脆弱组织的微观结构损伤。在实验中显微镜显示，接受较高PEEP的动物中异质性指数增加，肺泡上皮屏障破坏更大。在高吸气末压的ARDS通气患者中，也记录到微血管破裂。

除了直接的充气损伤，过高的PEEP可能导致没有气体陷闭的区域呼气末过度充气，特别是在肺容量非常有限，无法适应设定潮气量的患者中。ARDS“婴儿肺”在力学上是异质的，各处的跨肺压范围较大。可以进行气体交换的功能性肺泡通常认为是顺应性正常的，尤其是肺损伤早期阶段。因此，PEEP在保持不稳定肺泡复张的同时，也让已经开放的肺单位吸气末过度充气。尽管PEEP在ARDS中的使用指南和已发表的研究，并没有强调对疾病分期提出修改建议，但随着时间的推移，未消退的ARDS炎症向纤维化发展，“肺萎陷伤”风险会下降，过度扩张风险会上升。这方面，特别值得注意的是，使用CT扫描进行的一项信息丰富的研究表明，在住院后期成像的ARDS患者队列中，肺大疱形成的发生率增加。因此，PEEP导致的过度扩张风险随时间推移而增加，而其益处随时间推移而下降。

通过简单、无创的床旁操作，减少绝对肺容量，就可以检测到这种导致呼气末过度充气的矛盾效应的失衡。例如，在重症COVID-19相关的ARDS患者中，施加在腹部或胸腔上的外部压力往往会产生“力学悖论”。这种现象的特征是，尽管胸壁加压降低了胸壁顺应性，但在潮气量相同的情况下，平台压更低。这表明PEEP减低而导致的肺容量下降缓解了呼气末肺泡的过度膨胀。较少的呼气末过度充气改善了肺保护性潮气量时呼吸力学，减少了最大组织应变，并可能有益地重新分布肺血流。

血流动力学效应

PEEP的多种循环效应主要与跨壁压的相关变化有关，跨壁压是胸腔内血管、肺泡和心腔所经受的有效压力。跨壁压不仅取决于PEEP水平，还取决于呼吸努力、体位、胸壁灵活度和肺顺应性。跨壁压影响心脏负荷和输出量的所有方面，并影响肺血管阻力（PVR）以及驱动肺血流，决定血管灌注压力梯度。

PEEP引起的肺泡扩张压迫肺泡毛细血管，但也扩张了肺泡外微血管 (Fig. 2)。高PEEP增加了肺血管阻力，影响右心室（RV）后负荷，同时提高胸腔和中心静脉压力，阻碍了全身静脉回流并限制了右室前负荷。在没有血管床代偿性扩张的情况下，升高PEEP会增加PVR，以及对后负荷敏感的RV射血阻力，尤其在ARDS时。事实上，据报道，大约四分之一的急性肺损伤患者出现肺心病。仰卧时具有前负荷储备的患者，可以通过俯卧位而避免使用高PEEP，或者以其他方式改善PVR和心输出量。

较高水平的PEEP不仅提高了PVR，而且增加了整个肺泡的血管压力梯度，有可能调节肺泡应力和应变。更大的微血管压差容易形成水肿，在某些通气条件下，血管梯度的增加也会增强内皮剪切力并促进VILI的发生。小动物实验表明，当气道压力高时，升高毛细血管前血管压力或降低毛细血管后压力，会显著加剧红细胞外渗和其他血气屏障破裂的组织学迹象。两种实验干预措施都扩大了跨肺泡血管的梯度，当ARDS婴儿肺的血流量增加时，也会出现这种情况。实际上，在一有高心输出量需求的重度ARDS患者身上，已经记录了与实验相似的血管破碎。

就本身而言，增强的右心室（RV）应变和扩张具有负面后果，但心室的相互依赖性也可能将其扩展到左心室（LV）。RV充盈和收缩通过其共享的环形肌纤维和有限的物理空间（嵌入心包内），以及通过分隔它们的相对柔性的室间隔与LV耦合。高PEEP可能会加强这些相互作用。当肺在mPaw的影响下扩张时，扩张的RV会减少LV充盈，升高左心房和肺静脉压而易出现肺水肿，并可能限制每搏输出量。此外，当高PEEP导致过度扩张时，心包周围的肺向内扩张，增加所有心室的局部胸膜压，进一步降低有效跨壁压。除了这些直接影响外，应用PEEP导致的肺容量扩张，可能影响自主神经系统功能，并减弱其对搏出量减少的补偿反应。实验研究记录了肺泡过度扩张引起的心率非生理性下降（也叫做心率“刹车”），和压力反射的敏感性降低。实验表明，通过补液以抵消这些多重不利的血流动力学效应会促进VILI的发生。

PEEP引起的肺泡外血管扩张促进EVLW形成。除了扩张之外，机械通气过程中肺泡上的机械应力会损伤实质细胞，侵蚀肺泡上皮和肺毛细血管内皮细胞之间的保护屏障，这有利于液体渗漏到肺泡和间质。EVLW的发展过程已经在高、低血流量和气道压的组合中进行了研究，表明高血流量和高气道压组合比其他组合导致更多的水肿。最近研究已经探索了这种内皮损伤及其下游炎症级联反应，揭示了它们对VILI产生的影响。

通气效率

调节PEEP使不稳定的肺单位复张，“婴儿肺”容积增加，而功能正常的肺单位没有过度充气就是“理想通气”。“理想通气”有助于使充足的氧输送与组织需氧一致。然而，当PEEP过度增加肺容积时，许多肺单位中肺泡压可能会超过毛细血管压。这种扩张可能会改善氧合，但同时也会因为肺动脉血转移到其他的低V/Q区，在局部形成无效腔。膨胀的肺泡不仅可能过度通气，而且在CO2未清除的情况下，PEEP导致的血流再分布可能会通过静脉混合而损害通气。由于这两种机制导致的无效腔增加，临床医生经常通过增加分钟通气量以减少这种低效气体交换的影响，而这会增加累积的吸气功。存在一种假设，过度扩张和过度通气的肺泡会导致二氧化碳分流，这有可能（假设，未经证实）由于其本身的相对过度换气使肺泡表面pH升高，从而改变上皮的微环境。

结论

总体而言，自VILI首次公认以来，PEEP已经被临床医生作为“肺保护”通气的关键组成部分。尽管适当使用PEEP有助于避免肺萎陷伤，并且是一种维持复张的方法，但过度的PEEP可能通过多种途径导致VILI。尽管临床医生尝试寻找方法去弄清危害最小的PEEP水平，无论是通过常规临床观察和简单操作，或者使用专用导管或床旁影像滴定，过高压力造成的不良生理影响很少被忽略。不适当的高PEEP会影响血流动力学和通气，这又反过来导致VILI。