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前瞻性研究的长期随访表明，连续布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 (BTKi) 治疗可使先前未经治疗的 TP53 改变的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者获得持久缓解；然而，尚不清楚TP53突变 ( TP53- m) 的变异等位基因频率 (VAF) 或染色体 17p [del(17p)] 缺失的细胞百分比如何影响一线 BTKi 的疗效。一研究团队对 130 名基线 del(17p) 和/或TP53 -m的 CLL 患者进行了回顾性分析。
这些患者在一线环境中使用 BTKi 联合或不联合 BCL2 抑制剂 venetoclax (VEN) 和联合或不联合 CD20 抗体治疗。共有 104/131 (79%) 名患者出现 del(17p)。TP53-m 在 89/110 (81%) 名接受测试的患者中出现；有 101个具有可用 VAF 的独特TP53- m。4年无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）率分别为72.9%和83.6%。
图1：TP53改变的分子谱分析。(A)每个del(17p)患者荧光原位杂交检测出del(17p)的细胞百分比，按下降百分比排序。根据del(17p)在至少或少于25%的细胞中被检测到，条形图分别被标记为红色或蓝色。(B)通过下一代测序发现的108个TP53独特突变的等位基因频率，按等位基因频率降低排序。红色或蓝色条分别表示高负担(等位基因频率至少10%)或低负担(等位基因频率低于10%)突变。(C) 110名患者同时检测del(17p)和TP53突变的维恩图，描述了他们是否有一个或两个改变。(D) TP53蛋白及其101种独特TP53突变沿其功能域的位置示意图。形状分别为红色或蓝色，表示高或低负担突变。无论克隆负荷如何，涉及DNA结合域的错义突变都是最常见的。
图2：整个tp53改变队列的无进展生存期(A)和总生存期(B)
图3：无进展生存TP53-mutated患者分层10%的变异等位基因频率阈值(a)和德尔(17 p)患者(B)细胞影响阈值的25%。在一个病人的情况下带有多个TP53突变,这种突变等位基因频率最高的变体被用于分层患者。
图4：接受Bruton酪氨酸激酶抑制剂和venetoclax(含或不含CD20抗体)联合治疗vs单独使用Bruton酪氨酸激酶抑制剂(含或不含CD20抗体)的无进展生存期(A)和总生存期(B)
包括IGHV突变状态和TP53改变数量在内的基线特征与 PFS 或 OS 的显着差异无关，尽管观察到随着核型复杂性增加 PFS 缩短的趋势（风险比 1.08，p=0.066）。Del(17p) 在 26/104 (25%) 患者的 <25% 细胞中被鉴定，28/101 (28%) 的TP53 -m 是低负荷的，VAF <10%；这些患者的结局与高负担病变患者相似。
虽然多个大型III期随机研究比较了联合新疗法和单一新疗法，但没有研究专门纳入TP53改变的患者。需要对这类高危患者进行研究，以明确最佳治疗方案，不应排除低负担改变的患者。总的来说，本研究表明，低负荷TP53在靶向治疗时代评估 CLL 的基因组风险时，不应忽视变化。
原始出处：
Cherng, H.-J.J., Khwaja, R., Kanagal-Shamanna, R., Tang, G., Burger, J., Thompson, P., Ferrajoli, A., Estrov, Z., Sasaki, K., Sampath, D., Wang, X., Kantarjian, H., Keating, M., Wierda, W.G. and Jain, N. (2022), TP53-altered CLL Treated with Firstline Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor-based Therapy: A Retrospective Analysis. Am J Hematol. Accepted Author Manuscript. https://doi.org/10.1002/ajh.26595.
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