子宫内膜容受性的研究进展！

囊胚与子宫内膜的协同作用是建立成功妊娠的必要条件，容受性佳的子宫内膜及良好的胚胎质量是胚胎移植成功的两大关键因素。随着辅助生殖技术的发展，子宫内膜容受性（ER）逐渐受到重视，特别是对于反复种植失败的患者来说，准确辨别子宫内膜容受时期可以协助评估种植窗，从而提高胚胎移植的成功率。子宫内膜相关疾病影响着众多不孕女性，尽管这类疾病与ER的相关性研究逐渐增多，但仍无国际公认的标准指导临床诊治，给不孕患者带来严重的心理及经济负担。本文从ER的临床应用出发，探讨ER的评估方法及不同子宫内膜相关疾病对ER的影响。

胚胎移植的成功取决于胚胎质量、胚胎与子宫内膜的相互作用以及子宫内膜容受性。子宫内膜容受性（ER）指子宫内膜允许胚胎正常着床的能力。胚胎植入是一个动态过程，主要有定位、黏附、侵入三个主要步骤，其中囊胚与子宫内膜在宫腔的协同作用是建立成功妊娠的必要条件，而胚胎的质量及容受性的子宫内膜是正常受孕的关键。

子宫内膜具有容受性的时期被称作种植窗（WOI），WOI是子宫内膜可接受囊胚着床的最佳时期，一般认为人类的WOI处于月经周期第20天至第24天之间。Enciso 等回顾性研究了2 256例因不孕而接受ART治疗的患者，发现在偏离预测WOI超过12小时移植的患者，其妊娠丢失率比在WOI期间移植的患者约增加2倍。

反复种植失败（RIF）是目前辅助生殖领域的研究热点，其发病机制及定义尚无统一定论。我国针对RIF发布的《反复种植失败临床诊治专家共识》建议将RIF定义为：年龄＜40岁的女性在接受至少3个新鲜或4个冷冻周期内移植至少4枚优质胚胎后均未能获得临床妊娠。ER受损已被明确为引起RIF的主要原因之一，尽管潜在的分子机制尚未完全阐明。

2018年，Sebastian-Leon 等利用转录组学技术分析了43名RIF患者的子宫内膜WOI，发现这些患者的子宫内膜不仅出现WOI的移位，还可能出现WOI的病理性中断，据此可把RIF分为WOI移位及中断（DP）、有WOI移位但无中断（DN）、仅有WOI中断（OP）、WOI既无移位也无中断（ON）四个分类（表1），并指导临床的进一步诊治。

（表1）

随着胚胎体外培养技术的成熟及胚胎植入前遗传学诊断、胚胎植入前非整倍体筛查的发展，胚胎的质量被逐渐优化。然而仍有30%的不孕患者发生整倍体胚胎移植失败，意味着胚胎因素并非导致ART失败的唯一原因，子宫内膜容受时期的准确推测及个性化的胚胎移植成为了改善辅助生殖临床结局、提高辅助生殖成功率的关键。

一、ER评估方法

ER的评估方法众多，根据是否需要取得子宫内膜标本可将ER的评估方法分为无创及有创检测两大类（表2）。随着二代测序及单细胞RNA测序的技术发展，ER的检测方法早已不再局限于影像学宏观领域，但由于目前尚无公认的评估标准，导致ER的研究结论仍难以统一。

（表2）

1.超声评估：

对于超声能否准确预测ER仍存在较大争议。一项大型荟萃分析共纳入了24个通过超声评估ER的临床研究，结果显示超声预测ER的能力较差，且由于缺少高质量、符合标准的随机对照试验，导致各个评估指标的临床偏倚较大（表3）。然而，基于超声检查具有方便、无创、经济、可重复性等优点，目前仍然为应用最广泛的ER评估方法。

（表3）

子宫内膜厚度：子宫内膜厚度是目前预测ER最常用的指标，一般认为在接受移植前子宫内膜的厚度最好不小于7~8 mm。薄型子宫内膜的发生率约2.4%~10%，可能与种植成功率的降低、流产、早产、低出生体重儿、小于胎龄儿等不良妊娠发生率的增加相关。

2018年，加拿大一项纳入共40 000名接受新鲜或冷冻胚胎移植患者的大型回顾性队列研究发现，妊娠率和活产率均随着子宫内膜厚度的减少而降低，但即使子宫内膜厚度测量值较低，也有可能获得较好的妊娠结局。基于子宫内膜厚度随着激素水平变化的特点，有研究认为动态评估子宫内膜厚度可以增加ER预测的准确率。

Jin 等于2021年的回顾性队列研究为508个准备接受冻融整倍体囊胚移植的不孕症患者选择了相同的激素替代治疗方法，结果发现不同子宫内膜厚度变化分组的妊娠结局相当。综上，子宫内膜厚度的监测对于是否可以准确预测子宫内膜容受性及妊娠成功率仍存在争议。2020年欧洲人类生殖与胚胎学会发布的指南中建议只在扳机日、取卵日对子宫内膜进行测量，而不建议在卵巢刺激周期中对子宫内膜进行常规监测。

子宫内膜容积：透过超声三维成像技术可以重建宫腔形态，协助发现部分子宫内膜疾病并计算宫腔的整体容积。既往认为子宫内膜容积＜2 ml的患者其妊娠率和种植率均明显降低。一项荟萃分析总结了5项利用子宫内膜容积评估ER的队列研究，发现接受IVF-ET后妊娠组的子宫内膜容积显著高于未妊娠组，这可能意味着较高的子宫内膜容积更有利于胚胎种植。子宫内膜容积可以随着月经或卵巢刺激周期而变化。

Silva Martins等动态比较了正在进行控制性超促排卵（COH）的不孕症患者的子宫内膜体积，发现在阳性组（超声提示临床妊娠成功）COH第6天的子宫内膜体积较阴性组增高，容积≥5 ml用于预测ER的灵敏度为85%、特异度为69%。然而，这些研究纳入的受试者数量较少，且动态超声评估对超声医师具有一定的技术要求，在一定程度上受到检查者主观因素以及不同超声仪器和设备之间存在差异的客观因素等影响，因此仍需进行更大规模的研究来验证此方法对ER预测的准确性。

子宫内膜模式：早在1990年，Gonen 等就通过经阴道超声检查对接受IVF治疗的123例患者的子宫内膜形态和厚度进行分析，并把子宫内膜分为3种类型（表4）。当子宫内膜类型为非A型时，妊娠发生的阴性预测值为90.5%，且有研究发现有导致异位妊娠概率增加的风险，这可能与子宫内膜过早转化导致WOI移位有关。

（表4）

不同研究对于子宫内膜模式的预测作用存在争议。有研究认为，联合评价子宫内膜厚度及模式可以更好地评估胚胎移植的预后。当IVF/ICSI患者为薄型子宫内膜（≤7 mm）且无A型子宫内膜模式时，推荐取消该周期新鲜胚胎移植，选择胚胎冷冻。子宫内膜模式的判断具有一定的主观性，而且不同月经时期、卵巢刺激方案、子宫内膜相关疾病等都可能对模式的判读产生影响。

2.子宫内膜容受性阵列（ERA）：

ERA是一种基于基因芯片技术研发的诊断工具，由Garrido-Gómez团队于2011年研发，他们通过对共95名女性的子宫内膜进行转录组分析，最终确定了238个与子宫内膜容受性相关的基因，并通过对子宫内膜进行全面的转录组学分析把子宫内膜人为分为增殖期、容受前期、容受期及容受期后4个时期。ERA可以协助评估子宫内膜容受时期并预测WOI，具有可重复性高、与LH峰高度一致的特点，其特异性和敏感性分别为0.8857和0.9976。然而，ERA的临床应用存在争议，目前仍没有国际指南或共识表明使用ERA可以提高ART的成功率。

2023年发表的一篇Meta分析共纳入28项研究包括2 784名女性，其中831名女性在行胚胎移植前接受了ERA，1 953名未接受ERA。结果显示ERA组与非ERA组的持续妊娠率和活产率无统计学差异。另外，ERA需要通过子宫内膜活检取得RNA样本，这种有创的监测方法使ERA的临床应用仍未得到更进一步的推广，未来仍需要更大型的研究来验证其在真实世界的临床应用。

3.组织学活检：

通过对大量不同时期的子宫内膜标本进行组织学镜检，Noyes等在1950年描述了排卵后每一天的子宫内膜组织学变化，并将其命名为Noyes标准。一般来说，组织学活检时期为分泌期后期，Noyes标准将子宫内膜分为同步（in-phase）及不同步（out-of-phase）两个时期。同步时期的子宫内膜以腺体弯曲，细胞形状柱状，腺上皮亚核或核上空泡化，间质水肿和毛细血管突出为特点。但由于组织病理学方法在判断上相对主观且必须取得子宫内膜标本，目前临床上已较少应用。

4.生物标志物：

人类子宫内膜受到大量的分子调节，因此通过检测这些分子蛋白的表达水平可能可以协助判断不孕患者的子宫内膜容受时期。其中，整合素、黏蛋白1 (MUC1)、白血病抑制因子(LIF)、和同源盒A10 (HOXA10)等均是目前公认的生物标志物，但是这些指标均未在临床得到转化实践。

5.胞饮突形态学分析：

在着床的容受性期间，受孕激素水平的影响，子宫腔上皮细胞在顶端表面可以有特征性的突起，称为胞饮突。有部分研究认为，胞饮突是子宫容受性和着床窗重要的超微结构标志物，可以起到预测WOI的作用。人类的胞饮突直径约6 µm，其覆盖范围随着月经周期而动态变化。由于对孕激素有高度依赖性，胞饮突被认为可以作为评估ER的标记物之一。然而，与许多生物标志物相似，对胞饮突的研究大多在动物或小规模临床研究上，并不能代表大规模人群的结果。

二、子宫内膜器质性疾病对ER的影响

1.宫腔粘连：

宫腔粘连（IUA）是由于子宫内膜基底层受损而导致的宫腔部分或完全闭塞，最终子宫内膜纤维化，使子宫内膜功能受损，不同类型的医源性损伤和感染是导致IUA发生发展的主要因素。IUA的分类系统众多，各个分类系统都包含了宫腔镜下对宫腔形态的整体观察，因此宫腔镜检查术是IUA诊断的“金标准”。宫腔镜可以在直视下明确粘连的程度、分离粘连带并取得病理标本，兼具诊断及治疗两大目的。

Urman等发表的一项回顾性队列研究共纳入了227名（共479例宫腔镜手术）由同一术者治疗的IUA病例，结果显示IUA的严重程度与患者的宫腔镜检查次数、复发率及妊娠丢失率正相关，而与临床妊娠率及活产率负相关。目前IUA已被明确为导致RIF的器质性病变之一。

一项研究共分析了2 151例重度IUA患者，发现不孕症的发生率高达43%。IUA导致生育力受损的机制可主要归纳为以下方面：（1）精子运输；（2）胚胎植入；（3）胎盘形成。粘连带的存在可以导致输卵管口、宫腔或宫颈管的阻塞，从而阻止精子的迁移或胚胎对子宫内膜的附着，最终妨碍胚胎的正常着床。除此之外，由于正常子宫内膜组织的减少及正常宫腔解剖结构的改变，IUA患者发生反复流产的风险亦较普通女性升高，这可能与胎盘的正常发育受阻有关。

2.慢性子宫内膜炎：

慢性子宫内膜炎（CE）是子宫内膜的持续性慢性炎症，随着辅助生殖技术的发展及反复种植失败患者的增加，CE逐渐受到关注。研究已证实CE与不孕、反复妊娠丢失及RIF都有密切关系。病理学是CE诊断的“金标准”，主要表现为子宫内膜浅表黏膜间质水肿，间质密度增加伴腺体和间质内白细胞浸润，其中间质多量浆细胞渗出通常被认为是CE的特异性病理改变。

CE在不孕患者中的发病率为0.2%~46%，且CE的持续存在将会降低IVF胚胎的种植率。尚不清楚CE对于胚胎植入影响的确切机制，但目前认为CE的持续存在可能会导致子宫内膜微环境异常，患者子宫内膜组织中炎症介质渗出增加、内膜间质蜕膜化异常等因素共同导致了ER受损的结果。有研究认为胚胎植入是一种特殊的炎症过程，CE的存在导致患者子宫内膜局部免疫细胞浸润水平升高，这种子宫的免疫失调状态可能导致患者子宫内膜容受性降低和反复妊娠失败的发生。

Kushnir等的研究发现，CE患者的系统性炎症指标及自身免疫性炎症指标与非CE患者并无统计学差异，这可能意味着CE并不以全身性炎症为表现，而是通过局部的炎症通路进行调控，从而导致不孕的发生。

抗生素的应用是CE的主要治疗手段，目前尚无国际指南指导具体的抗生素使用方法，我国于2018年发表的《辅助生殖技术中异常子宫内膜诊疗的中国专家共识》认为抗生素治疗可显著改善CE患者的ART结局。

2020年，Kuroda通过ERA检测手段比较了CE与ER的关系，发现非CE组和治愈CE组中，容受性的子宫内膜比例分别为57.6%(19/33)和50.0% (18/36)，而在CE组中这一比例只有15.8%(3/19)。2022年Cheng等的一篇系统性综述及荟萃分析指出，经口服抗生素治愈CE组的RIF患者的着床率及临床妊娠率均高于持续感染CE组。然而，目前对于CE与RIF关系的研究有限，未来仍需更多高质量的前瞻性研究以揭示CE抗生素治疗对生殖结局的获益，并指导临床诊治。

3.子宫内膜息肉：

子宫内膜息肉（EP）是指子宫内膜腺体和（或）间质的局限性增生的良性病变，在育龄期女性中的发病率约8%~12%，而在不孕症患者中的患病率可高达32%。EP影响ER的机制尚不明确，部分研究认为其可能由于对精子和胚胎运输的机械干扰、胚胎着床障碍或子宫内膜容受性改变而导致不孕。研究发现EP是不孕或RIF患者最常见的子宫结构异常。

Yanaihara等的研究认为，EP的位置可能影响自然妊娠率和生育结局，不同部位EP术后6个月内妊娠率为：子宫输卵管结合部息肉57.4%，多发性息肉40.3%，后壁息肉28.5%，外侧壁息肉18.8%，前壁息肉14.8%。有研究表明，在接受宫腔内人工授精的女性中，切除子宫内膜息肉后可使临床妊娠率增加1倍。

4.子宫内膜增生：

子宫内膜增生(EH)的特征是子宫内膜腺体的不规则增殖和子宫内膜腺体-间质比值的增加。据报道在首次接受IVF/ICSI治疗的不孕妇女中，EH的发生率接近3%。子宫内膜增生患者以长期单一的雌激素刺激为特点，过度的雌激素刺激可导致子宫内膜腺体的病理性增生，从而导致子宫内膜功能的受损。在成功转化内膜后，患者应积极妊娠。指南推荐此类患者通过辅助生殖技术妊娠，目的是争取尽快妊娠，减低复发机会。

2021年，复旦大学的一项回顾性研究指出高孕激素状态下促排卵方案（地屈孕酮20 mg/d + 人绝经期促性腺激素150~300 U/d）可以对子宫内膜增生患者提供安全的保护内膜作用。一项单中心回顾性研究显示，无论是采取新鲜胚胎移植或是冻融胚胎移植患者的活产率均无明显差异，通过严格的管理及随访，许多患者都可获得较好的活产率。其中，影响成功妊娠的因素与患者的年龄（＞35岁）、移植日子宫内膜厚度＜8 mm、疾病分期等相关。

三、非器质性因素对ER的影响

1.高龄：

根据美国疾病与预防控制中心2016年至2018年所发布的数据，在接受3次取卵的不明原因不孕患者中，40岁患者的累积活产率显著低于35岁患者。随着年龄的增加，胚胎与子宫内膜不同步的概率增加。

高龄对ER的影响主要可归纳为：（1）雌、孕激素受体水平及反应性下降；（2）组织及细胞衰老导致的蜕膜反应异常；（3）异常促炎反应的发生；（4）免疫性细胞数量减少及功能下降；（5）子宫内膜胶原沉积及子宫内膜纤维化导致的子宫内膜功能异常。综上，高龄是导致ER受损的重要因素之一，但其影响ER的确切机制尚未完全明确，未来还需要继续开展相关研究，解决与年龄相关的子宫内膜容受性下降及生育问题。

2.免疫因素：

免疫耐受的维持对胚胎在子宫内的存活至关重要，免疫细胞参与调节胚胎植入中蜕膜细胞分化及调节、子宫血管的重塑、促进上皮附着、调节免疫激活等一系列过程，其中子宫内膜NK细胞已被证实在蜕膜化、血管生成和胚胎着床中发挥重要作用。2022年Lai等的研究指出，人类子宫内膜NK细胞四个亚群的百分比在整个月经周期中呈现动态和周期性的变化，且RIF患者子宫内膜中CD49a+CXCR4+ NK2细胞呈减少趋势，然而目前免疫因素对ER及RIF的影响机制尚未完全明确。

3.血栓形成倾向：

指遗传性或获得性凝血障碍，血栓形成倾向与妊娠期高凝状态的联合作用可能诱发胎盘血栓形成，导致胎盘功能障碍，从而导致一系列产科并发症的发生。血栓形成倾向一般被认为是导致复发性妊娠丢失（RPL）的重要原因之一。然而目前尚不清楚血栓形成倾向对于不孕或RIF患者的影响机制。2022年，英国生育学会指出遗传性血栓形成倾向的检测不适用于RIF患者，但相关检测在RPL患者中的应用仍存在争议。

四、总结与展望

子宫内膜相关疾病影响着许多不孕女性，众多研究表明治疗内膜相关病变可以改善ER，从而进一步提高女性生育力及临床妊娠率。然而，目前ER尚无统一的评估标准，各种研究方法争议较大且结果不明确。随着对女性生育力保护的重视，关于ER的研究已成为辅助生殖技术发展及不孕症相关研究的重要突破点，未来仍需更多高质量的随机对照研究明确ER对生殖的影响及改善方法。

文章来源：钟晓盈，贾雪敏，刘海元.子宫内膜容受性的研究进展[J].生殖医学杂志，2024,33(9):1250-1257.