脊髓室管膜瘤具有哪些特征？CNS WHO 3级脊髓室管膜瘤MYCN扩增阳性率明显增加！

伴有MYCN扩增的脊髓室管膜瘤是一种新发现的脊髓室管膜瘤类型，与不良预后相关。对这种相对罕见肿瘤的现有研究发现，与其它类型的室管膜瘤相比，这些肿瘤倾向于沿脊髓扩散，表现出侵袭性，总生存率和无进展生存率更差。本研究描述了一个单机构队列的脊髓室管膜瘤的临床和组织病理学特征，重点是携带MYCN扩增的患者。

背 景

脊髓室管膜瘤相对少见。它们占所有原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤的 2%-6%。脊髓室管膜瘤可影响年龄在 20-40 岁之间的成年人，且没有性别倾向。大多数脊髓室管膜瘤为世界卫生组织（WHO）中枢神经系统分类 2 级，3 级室管膜瘤较为罕见。从基因角度来讲，肿瘤抑制基因NF2的突变会导致罹患脊髓室管膜瘤的风险增加。在 2016 年修订的WHO中枢神经系统肿瘤分类中发现了三种组织学亚型，随后很少有研究探索MYCN扩增与脊髓室管膜瘤的侵袭性行为相关。因此，这在WHO CNS分类中被认为是一种独特的肿瘤类型。然而，关于脊髓室管膜瘤中MYCN扩增频率的研究很少。本文研究是极少数纳入大量脊髓室管膜瘤并对MYCN扩增频率进行探索的单机构研究之一。

研究结果

本文分析了 2017-2021 年（5年）接受手术的脊髓室管膜瘤患者。人口统计学细节已从病例记录中获得。在为期 5 年的研究期间，共诊断了 340 例室管膜瘤，其中 36 例为脊髓室管膜瘤，占所有室管膜瘤的 10.5%。表1为所有脊髓室管膜瘤的临床和组织病理学表现。

▲表1 脊髓室管膜瘤的位置以及临床和组织病理学特征

临床表现

患者年龄为 2-70 岁，平均发病年龄为 38 岁。男女比例为 2:1。共有 19 例肿瘤（53%）位于颈/颈髓/颈胸椎区，其中 12 例（33.33%）位于胸椎，4 例位于腰椎。3 例胸椎室管膜瘤患者有神经纤维瘤病2（NF2）综合征表现。第一例是一位 30 岁女性，患有多个室管膜瘤和神经鞘瘤；第二例是一名 60 岁男性，患有腰椎室管膜瘤和皮肤病变；第三例是一名 25 岁男性，患有桥小脑角神经鞘瘤、矢状窦旁脑膜瘤和脊髓室管膜瘤。其中三例脊髓室管膜瘤在脊柱附近有其它肿瘤，均主要累及胸椎区域。

组织病理学

表2总结了脊髓室管膜瘤的病理特征。病理检查显示有 8 例CNS WHO 3 级室管膜瘤，6 例黏液乳头状室管膜瘤（CNS WHO 2 级），22 例CNS WHO 2 级脊髓室管膜瘤。一例黏液乳头状室管膜瘤累及从颈椎到腰椎区域的脊柱。在 4 例腰椎室管膜瘤中，3 例形态学上为CNS WHO 2 级黏液乳管状室管膜瘤，另一例为CNS WHO 3 级室管膜瘤。除 2 例颈椎室管膜瘤外，其余均为WHO 2 级肿瘤。在 12 例胸椎室管膜瘤中，5 例分别为WHO 2 级和 3 级肿瘤；2 例为形态学上的CNS WHO 2 级黏液乳头状室管膜瘤。组织病理学检查显示，黏液乳头状室管膜瘤的特征是立方细胞排列在透明的黏液样纤维血管核周围（图1A）。典型的室管膜瘤表现为“假玫瑰花”结节，血管周围有无核胶质纤维带（图1B）。肿瘤细胞染色质细，胞浆呈中等嗜酸性。CNS WHO 3 级室管膜瘤表现出较高的有丝分裂活性，局部可见典型的“假玫瑰花”结节（图1C，D）。在这些肿瘤中有一部分出现了坏死。

▲表2 脊髓室管膜瘤的病理表现

▲图1 脊髓室管膜瘤的组织学特征

免疫组化

所有 2 级和 3 级室管膜瘤均为GFAP免疫阳性，OLIG2免疫阴性，EMA呈局灶性胞浆点阳性（图2A-C）。GFAP为弥漫性阳性或血管周围强烈染色。H3 p.K27M在任何地方均为阴性。Ki67在 3 级室管膜瘤中的标记率较高（图2D）。

▲图2 MYCN扩增的脊髓室管膜瘤

MYCN FISH

在 36 例脊髓室管膜瘤中，有 2 例（5.5%）在FISH检测中发现MYCN扩增（图2E，F）。

临床表现

第一例为 35 岁男性，表现为颈胸髓内肿瘤；第二例为 36 岁男性，表现为颈部（C2-C4）髓内肿瘤。这两名患者在影像学上均显示为单一病变。这些患者在临床上均无任何NF2的特征。

组织病理学

经组织病理学检查，两例肿瘤均为CNS WHO 3 级室管膜瘤。第一个肿瘤具有未分化的细胞，以及一个位于血管周围、呈“假玫瑰花”结节的单一病灶。细胞有增大的泡状核，核仁明显，有丝分裂活跃（图1C，D）。另一个肿瘤细胞密度中度，细胞排列在血管周围的假性包膜内。经常发现有丝分裂。坏死不明显。

免疫组化

室管膜瘤的诊断是通过免疫阳性结果证实的：GFAP和EMA为核旁点阳性，OLIG2为阴性。MYCN扩增病例中Ki67指数分别为 15% 和 10%。

随访

第一例患者在就诊后 6 个月内死亡。第二例患者失访。

因此，在 8 例CNS 3 级室管膜瘤中，25% 的肿瘤存在MYCN扩增。本研究中所有其他脊髓室管膜瘤均未显示MYCN扩增，这些患者在最后一次随访中均存活（包括WHO 2 级和 3 级肿瘤患者；随访时间为 6 个月至 5 年）。

讨 论

在本文研究中，脊髓室管膜瘤占所有室管膜瘤的 10.5%。脊髓室管膜瘤占儿童肿瘤的 21.5%，占成人原发性脊柱肿瘤的 18.3%。3 级脊髓室管膜瘤占脊髓室管膜瘤的 7.3%，与较低级别的脊髓室管膜瘤相比，其预后较差。在本文研究中，CNS WHO 3 级脊髓室管膜瘤占脊髓室管膜瘤的 19.4%，高于其它研究。这可能是由于CNS 2 级和 3 级室管膜瘤之间的鉴别较难，并受到病理医师主观影响。WHO没有对有丝分裂活性或Ki67指数设置明确的标准用于室管膜瘤变异分级，这导致了在预测患者的预后方面缺乏可重复性。Pajtler等人对 500 个肿瘤使用DNA甲基化谱分析，建立了统一的分子分类。作者确定了室管膜瘤的 9 个分子亚型，其中包括位于幕上、颅后窝和脊髓区域的肿瘤。虽然幕上RELA融合阳性（现在称为ZFTA融合阳性）和颅后窝室管膜瘤A型表现出侵袭性，但对脊髓室管膜瘤的了解很少。最近，MYCN扩增的室管膜瘤被认为是一种与侵袭性行为相关的独特肿瘤类型。在本文研究中，5.5% 的脊髓室管膜瘤中检出了MYCN扩增，两例病例经组织病理学检查均为 3 级脊髓室管膜瘤，在 3 级脊髓室管膜瘤中，MYCN扩增的频率为 25%。

MYCN是MYC原癌基因家族中的一员，它编码转录因子，调节细胞生长相关基因的表达。MYCN位于 2 号染色体（2p24）上，该基因的扩增导致一种促进细胞生长的致癌蛋白的过表达。在中枢神经系统中，MYCN扩增已在成神经管细胞瘤和胶质母细胞瘤的一个亚群中被发现，并与侵袭性的临床过程相关。在WHO CNS分型中，MYCN扩增型高级别胶质瘤是公认的IDH-和H3-野生型儿童型高级别胶质瘤的一种亚型，预后最差，中位总生存期为 14 个月。MYCN扩增在室管膜肿瘤中尚未得到很好的研究。与MYCN扩增肿瘤的靶向治疗相关，许多基因已被提出作为潜在的靶点，但实际的治疗方法尚未确定。

在Ghasemi等人的研究中，对 53468 个样本进行了不同的肿瘤实体和实验数据筛选，发现有 13 例脊髓室管膜瘤形成一个独立于其它脊髓室管膜瘤的亚组。这些肿瘤以MYCN扩增为特征性的遗传变异，通过拷贝数变异分析确定，并进一步得到FISH分析的支持。该文献作者还评估了肿瘤中的MYCN免疫组化表达情况。虽然作者在MYCN扩增的脊髓室管膜瘤中观察到了很强的免疫阳性，但在 20 例没有MYCN扩增的脊髓室管膜瘤和 10 例脊柱黏液乳头状室管膜瘤中没有发现免疫反应。虽然本文没有分析MYCN的免疫表达，但这可以作为替代标记物。MYCN扩增的肿瘤多位于胸椎和颈椎，并伴有硬膜内、髓外定植。与常见的脊髓室管膜瘤不同，这些肿瘤表现为弥漫性软脑膜扩散和脊髓浸润性侵犯，这是在本文病例中没有观察到的特征。在所有（100%）病例中观察到扩散。在本文研究中，1 例扩散的黏液乳头状室管膜瘤没有检出MYCN扩增。Ghasemi等人指出，MYCN扩增性脊髓室管膜瘤患者预后不良，中位无进展生存期 17 个月，中位总生存期 87 个月，不如其它分子亚型的脊髓室管膜瘤，包括黏液乳头状室管膜瘤和NF2室管膜瘤。这个生存情况是与其它侵袭性室管膜瘤相比的，如伴有RELA融合的幕上室管膜瘤和颅后窝室管膜瘤A型。作者进一步提出建立具有MYCN扩增的脊髓室管膜瘤作为室管膜瘤中的一个新的分子亚型，并主张对新诊断的脊髓室管膜肿瘤进行MYCN扩增检测。

Swanson等人也报道了 4 例具有间变性组织学特征的脊髓室管膜瘤，其中全基因组染色体拷贝数分析检测到MYCN扩增。所有病例均发生在青少年至年轻成年女性的脊髓中，年龄范围为 13-41 岁（平均 26 岁）。在进一步的随访中，3 例患者在接受辅助放疗后复发。1 例患者出现多次复发和颅内转移，还有 1 例患者在次全切除 6 个月后死亡。本文的一名患者也在 6 个月内因疾病死亡。

Raffeld等人描述了 8 例伴有MYCN扩增的脊髓室管膜瘤。作者通过对 553 个中枢神经系统肿瘤的NGS测序确定了扩增。在他们的系列研究中，MYCN扩增病例占所有 2/3 级脊髓室管膜瘤的 31%，且在组织学上均为 3 级。75% 的患者出现复发。然而，Scheil等人在 26 例脊髓室管膜瘤研究中发现MYCN扩增的频率较低，并报道了 2 例伴有MYCN扩增的脊髓室管膜瘤。第一例（40 岁）为 2 级室管膜瘤患者，出现 3 次局部复发，并恶化为间变性室管膜瘤和幕上扩散。另一例（31 岁）为WHO 3 级室管膜瘤伴多发性神经鞘瘤，提示可能存在NF2综合征。本文的 2 例NF2综合征病例没有检出MYCN扩增，这与Raffeld等人的观察结果相似。在Ghasemi等人的研究中，3 例 2 级室管膜瘤存在MYCN扩增，随后进展为 3 级。在本文研究中，CNS WHO 2 级脊髓室管膜瘤均未显示MYCN扩增。

关于MYCN扩增性脊髓室管膜瘤的研究较少，文献报道的病例少于 30 例。包括本文在内的大多数研究表明：总体而言，脊髓室管膜瘤中MYCN扩增的频率较低，但在CNS WHO 3 级脊髓室管膜瘤中MYCN扩增的频率明显较高。MYCN扩增的存在确定了一个 3 级脊髓室管膜瘤亚型，与未扩增的患者相比，其复发和进展的风险增加。由于它们最常见于CNS WHO 3 级室管膜瘤，因此需要在 3 级脊髓室管膜瘤中检测MYCN扩增，以确定这一侵袭性亚型。

参考文献：

Rao S, Sugur H, Konar S, Arivazhagan A, Santosh V. MYCN amplification in spinal ependymoma: A five-year retrospective study. Neuropathology. 2023 Dec;43(6):457-462. doi: 10.1111/neup.12912. Epub 2023 May 23. PMID: 37221449.