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格列齐特缓释片在2型糖尿病中的地位：与其他磺酰脲类药物和新型口服降糖药的比较

Tags:    作者：网络 更新：2021-01-25

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研究背景

磺酰脲类药物是用于治疗2型糖尿病的第一种口服药物，具有悠久的临床应用历史。随着我们对2型糖尿病的病理生理学的认识加深，促使了许多新作用机制的药物研发，但是磺酰脲类和二甲双胍仍然被全世界认定为最广泛的降糖药[1-3]。在许多2型糖尿病患者中，能安全实现控制和维持足够的血糖仍然是一个重要的目标和挑战。目前，糖尿病的新疗法可能比其前身具有某些优势，但它们也可能带来新的副作用或使用限制，并且费用更高。这篇研究分析了格列齐特缓释片与目前其他磺脲类药物和较新的口服降血糖药的区别，包括主要的研究结果讨论和临床应用分析。
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磺酰脲药物的主要作用机制及临床意义
磺酰脲主要通过与胰腺β细胞上的特定受体结合而刺激胰岛素分泌。其中β细胞氧化应激与慢性高血糖有关，而许多实验和临床研究表明格列齐特可以保护胰腺β细胞免受氧化应激诱导的细胞凋亡[4]。临床上应用上，格列其他与其他磺酰脲类药物相比较，对于2型糖尿病患者5年时的继发性失败率更低[5]
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磺酰脲类药物的主要研究结果-心血管疾病风险
RCT研究（随机对照试验）

格列齐特缓释片不会造成心血管疾病的风险，并具有一定的安全性。

在糖尿病和心血管研究中（ADVANCE研究），以格列齐特缓释片为基础的强化血糖控制策略，使糖化血红蛋白（HbA1c）平均水平达到6.5％，可安全改善微血管（尤其是肾脏）结局，糖尿病肾病减少了约20％，而死亡率无明显增加。研究表明，格列齐特缓释片不会对心血管风险产生有害影响，即使是在心血管疾病高危人群中使用时也是如此[6]。在10年后患者随访表明，格列齐特缓释片的强化治疗方案具有长期心血管安全性，并能持续肾脏获益[7,8]。

观察性研究

格列齐特作为胰腺特异性短效磺脲类药物，与长效药物比较，可避免发生严重低血糖。

一项观察性研究比较了胰腺非特异性长效磺脲类药物(格列本脲/格列美脲)和胰腺特异性短效磺脲类药物(格列齐特/格列吡嗪/托尔丁酰胺)，研究显示：两组患者发生心血管事件的风险和死亡率之间存在相似的相关性，但长效磺脲类药物增加了发生严重低血糖的风险[9]。

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其他临床相关因素
4.1疗效和持久性

有证据表明，磺酰脲类的治疗方案可以维持5年以上的长期血糖控制。在糖尿病和心血管研究中（ADVANCE研究），使用格列齐特缓释片的强化血糖控制策略，平均HbA1c可降低至6.5％的目标。

4.2 体重变化

与其他磺酰脲类药物的体重研究相比，在糖尿病和心血管研究中（ADVANCE研究），接受格列齐特强化血糖控制治疗的患者体重变化相对较小，随访期间平均体重比标准对照组高0.7 kg（P <0.001）[6]，但格列齐特缓释片的强化治疗的总体重增加可以忽略不计(5年随访0.1公斤)；而按基线BMI亚组分析时，肥胖者的平均体重反而减轻了0.5 kg（BMI 30 kg / m2）[10]

4.3 低血糖

一项荟萃分析发现，在任何服用磺酰脲类药物的患者中，10.1％（95％CI 7.3–13.8％）的患者出现≤3.1 mmol / L葡萄糖低血糖，但接受格列齐特治疗的患者只有1.4％（95％CI 0.8–2.4％）[11]。磺脲类药物的严重低血糖发生率为0.8％（95％CI 0.5–1.3％），格列齐特只为0.1％（95％CI 0–0.7％）。

与格列齐特相关的系统评价和荟萃分析还显示，与其他磺脲类药物相比，格列齐特发生低血糖的风险显着降低（RR 0.47；95％CI 0.77–0.70，P = 0.004）[11]。而在另一项研究中，格列齐特和格列美脲在改善血糖控制方面同样有效，但格列齐特在改善血糖控制方面比格列美脲减少了约50%的低血糖事件[12]。

4.4 肾脏影响

磺酰脲药代动力学特性的变化会影响肾功能受损患者的临床适应性。对于具有活性代谢物的磺酰脲类药物，由于估计的肾小球滤过率（eGFR）下降，低血糖的风险增加。而格列齐特产生的是无活性的代谢物，低肾功能不全引起低血糖的风险较低[14]。

在糖尿病和心血管研究中（ADVANCE研究），提供了有关格列齐特缓释片在从微量蛋白尿到ESRD（终末期肾病）的肾脏疾病整个临床过程中的作用的重要信息。格列齐特缓释片的强化降糖治疗使新发性微蛋白尿的风险降低9％（P = 0.01），大量蛋白尿的风险降低30％（P <0.001），新发或恶化的肾病风险降低21％（P = 0.006），以及ESRD减少65％（P = 0.02）[15]。此外，格列齐特缓释片的强化降糖治疗在开始治疗后的10年中，观察到格列齐特缓释片强化血糖对ESRD有持续益处。

4.5 成本

随着糖尿病发病率的增加和治疗费用的提高，对经济资源的需求越来越大，而新药（如抑制剂类药物）成本和费用远高于磺脲类药物。美国和欧洲的研究均发现，相比于治疗效果相当的抑制剂类降糖药物的成本，二甲双胍和磺酰脲类药物成本较低[16,17]。

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磺脲类药物在当前2型糖尿病治疗指南中的地位

多项国家指南强调格列齐特与其他磺酰脲类药物相比，心血管疾病风险更低，低血糖风险和体重增加的风险较低[18-21]。

一项关于肾病指南[22]，认为格列齐特缓释片60 mg是慢性肾病(CKD)患者的首选磺酰脲类药物。世界卫生组织(WHO)提倡在2型糖尿病患者的基本药物模型列表中使用二甲双胍和格列齐特作为第三代磺酰脲类药物的示例[23]。在2013年加拿大糖尿病协会指南中，格列齐特被列为低血糖发生率最低的磺酰脲类药物[24]。

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具体临床情况
6.1 斋月

据估计，80-90%的穆斯林糖尿病患者在斋月期间禁食，这已被证明会增加严重低血糖的风险7.5倍[25,26] 有研究对斋月期间1024位2型糖尿病患者，进行不同降糖药物低血糖发生事件的比较，相比于其他药物，格列齐特缓释片发生一种或多种有症状的低血糖事件最少，仅6.6%[27]。

6.2 老年人

在患有2型糖尿病的老年人中，选择降糖药应侧重于药物安全性，尤其是防止低血糖症。一项小型试验比较了格列本脲和格列齐特对老年人降血糖事件发生频率和血糖控制的影响，结果显示，尽管治疗6个月后两者的血糖控制相似，但格列本脲组的低血糖的发生率明显高于与格列齐特组[28]。

大多数降血糖事件发生在开始用任何一种药物治疗后的一个月内。通过格列齐特缓释片与格列美脲的头对头研究表明，对年龄在75岁以上（n = 53）的参与者进行了亚组分析并发现，＞75岁人群中大多数降血糖事件发生在最低治疗剂量下（30-60 mg格列齐特缓释片：15/22次发作；1-2 mg格列美脲：48/56次发作），格列齐特优于格列美脲[13]。

6.3肾功能不全

肾功能不全者可使用无活性代谢物的磺脲类药物，可降低严重低血糖症的风险，并进行适当监测。格列齐特则属于无活性代谢物的磺脲类药物，与DPP4抑制剂一样，它可用于1-3期的慢性肾病，并在重度慢性肾病患者中可降低的剂量使用[29,30]。

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研究总结
控制2型糖尿病的主要挑战是控制血糖升高，长期维持这种控制以及防止微血管和大血管并发症的发展。在确定治疗策略时，必须同时考虑患者和药物的具体特征。格列齐特药物在多项研究中都已证实，对2型糖尿病的血糖控制和伴随心血管高风险人群中具有有效性和安全性；对于肾脏功能不全的2型糖尿病患者，格列齐特不仅被指南推荐为首选磺脲类药物，且认定为是低血糖发生率最低的药物。
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