可防可治的罕见病：21-羟化酶缺乏症

什么是21-OHD？

先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一组由于肾上腺皮质激素合成酶基因突变导致酶活性缺乏或减低，肾上腺皮质激素合成减少，对下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）负反馈作用减弱，促皮质素（ACTH）分泌增多，继发肾上腺皮质增生引起的一组疾病。

21-羟化酶缺乏症（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）是CAH中最常见的类型，是由于编码21-羟化酶的CYP21A2基因缺陷导致肾上腺皮质类固醇激素合成障碍的一种先天性疾病，呈常染色体隐性遗传，已被列入中国罕见病目录。

21-OHD有哪些临床分型和临床表现呢？

依据21-羟化酶残留酶活性差异，21-OHD临床分为3种类型：失盐型、单纯男性化型及非经典型。

1. 失盐型（salt wasting，SW，约占75％）：最严重的21-OHD表型，无残留酶活性，醛固酮、皮质醇完全缺乏，雄激素生成增多。出生后不久即可出现呕吐、拒食、脱水、代谢性酸中毒、低钠血症和高钾血症等肾上腺危象表现，女性可有外生殖器男性化，若不及时诊治，病死率高。

2. 单纯男性化型（simple virilizing，SV，约占25％）：残留酶活性1% -2%，临床无失盐型表现，女性患者出生时即有外生殖器男性化表现，男性患者可出现假性性早熟。

3. 非经典型（non classical CAH，NCCAH）：亦称迟发型，21-羟化酶残留酶活性20% -50%。临床表现不特异，可在儿童期或青春期甚至成人期发病，出现阴毛早现、性早熟、月经紊乱、不孕等。

如何筛查21-OHD？

应用放射免疫法检测血清17-OHP水平是21-OHD的一级筛查方法。健康儿童出生后17-OHP可轻度升高，出生1 d迅速下降，因此建议在出生48 h后进行。早产儿17-OHP较足月儿童升高，建议在出生后2 周及4 周进行17-OHP复测。

图1 21-OHD诊断流程图（参考自中华实用儿科临床杂志）

筛查阳性患儿或在儿童期有症状怀疑21-OHD患者，需行ACTH 1-24激发试验。于清晨8:00 -9 :00进行，静脉推注 0.25mg ACTH，极低出生体质量儿可减少为0.125 mg，检测基线值及60 min时血清17-OHP水平，如有条件，建议同时进行脱氢表雄酮、雄烯二酮、11-脱氧皮质醇、11-脱氧皮质酮水平测定，相关激素比值可用于鉴别 CAH 类型。

诊断了21-OHD，如何治疗呢？

21-OHD治疗的目的是纠正糖皮质激素、盐皮质激素缺乏及抑制 ACTH 和肾上腺来源的高雄激素过多分泌。治疗包括药物及手术治疗。

1、糖皮质激素替代治疗 21-OHD患者糖皮质激素替代治疗的目的是纠正皮质醇缺乏，但为抑制ACTH及雄激素过多分泌，替代剂量通常高于生理需要量。

2、盐皮质激素替代治疗 尽管仅有失盐型患者具有相关失盐表现，但实际上所有21-OHD 患者均存在盐皮质激素缺乏。对于21-OHD 患者，建议在儿童期加用盐皮质激素进行替代治疗。

3、手术治疗 早期手术有助于恢复正常解剖结构、减少泌尿系统感染发生、降低患者及其父母的心理压力及缓解焦虑情绪，减少心理损伤。

4、其他治疗 包括雄激素水平过高者，可考虑同时加用雄激素受体括抗剂以减轻高雄激素血症；合并中枢性性早熟可考虑应用促性腺激素释放激素类似物治疗，以抑制中枢性腺轴改善终身高；亦包括糖皮质激素泵、糖皮质激素缓释剂的应用。

参考文献：

[1]  Speiser Phyllis W,Arlt Wiebke,Auchus Richard J et al. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline.[J] .J Clin Endocrinol Metab, 2018, 103: 4043-4088.

[2]  陈晓波，高亢. 21－羟化酶缺乏症诊治新进展. 中华实用儿科临床杂志，2019，34(20):1526-1530.

[3]  中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢病学组. 先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷诊治共识. 中华儿科杂志，2016，54(8):569-576.