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盘点:2019年度J Clin Oncol杂志汇总(九)

Tags: Cancer   Oncology      作者:shaosai 更新:2019-08-14

J Clin Oncol:突破,完全缓解率71%!卡瑞利珠单抗联合治疗复发难治霍奇金淋巴瘤新进展
 
PD-1抗体单药治疗复发难治性经典霍奇金淋巴瘤(cHL)可以获得较高的客观缓解率(ORR),然而完全缓解(CR)率仍处于较低水平。近日,《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology,JCO,影响因子26.303)发表了解放军总医院韩为东教授团队的最新研究成果,为复发难治性cHL患者带来了新的希望。
 
韩为东医学博士,教授,研究生导师,中国人民解放军总医院生物治疗科主任,中国人民解放军总医院生命科学院分子免疫学研究室主任,首都科技创新领军人才,总后勤部科技新星。以第一作者和通讯作者发表SCI论文150余篇,总影响因子640分,主编着作3部,授权发明专利12项,省部级科学技术二等奖与创业发明奖等4项。
 
PD-1抗体卡瑞利珠单抗联合地西他滨治疗复发难治性cHL的CR率达71%;对于接受PD-1抗体单药治疗后进展的患者,卡瑞利珠单抗联合地西他滨治疗的ORR为52%,CR率为28%;卡瑞利珠单抗疗效优异,安全性佳,患者很少因不良反应而停药或推迟治疗;后续多中心研究将进一步探索联合治疗的缓解持续时间、复发率等问题。卡瑞利珠单抗联合地西他滨提高CR率一倍以上,达71%近年来,以PD-1抗体为代表的免疫治疗为多种癌症治疗带来了新的希望,很多对传统治疗抵抗的患者接受免疫治疗依然有效。然而遗憾的是,PD-1抗体单药治疗癌症的ORR通常不超过30%,CR率更是不超过10%。
 
不过,复发难治性cHL是一个例外,PD-1抗体单药治疗的ORR可以达到80%~90%。然而,真正达到CR的患者比例并不高,在国外约为20%,国内为30%左右。“这意味着还有70%的患者没有完全缓解,但对于患者而言,他们希望是肿瘤完全消失,而不仅仅是缩小。”韩教授表示。
 
为了让更多复发难治性cHL患者能够达到CR,韩教授团队从2016年底开始研究,到目前已治疗了约120例复发难治性cHL患者。他们发现,采用PD-1抗体卡瑞利珠单抗联合地西他滨治疗的ORR为95%;特别值得注意的是,CR率达到了71%,相比PD-1抗体单药治疗的20%~30%提高了一倍以上。“这是从来没有见过的,至少截至目前没有看到比这更优越的肿瘤消除比例了。”韩教授表示。
 
研究还发现,对于PD-1抗体单药治疗进展的患者,卡瑞利珠单抗联合地西他滨治疗的ORR仍有52%,CR率达28%。
 
韩教授表示,卡瑞利珠单抗联合地西他滨治疗之所以能取得如此出色的效果,是因为地西他滨对于PD-1抗体免疫治疗具有两个作用:一是增效,即增加效果;二是增敏,使发生PD-1治疗抵抗的患者再次敏感。这在他们团队前期的研究中也得到了证实。
 
研究详情
 
韩教授团队在JCO发表的研究,纳入了2017年1月1日至2018年7月10日解放军总医院生物治疗病区收治的86例二线以上治疗方案失败的复发难治性cHL患者。
 
对于未接受过PD-1抗体治疗的患者(队列1,n=61),以1∶2的比例随机分至卡瑞利珠单抗(200mg,d1)单药组与地西他滨(10mg/d, d1-5)+卡瑞利珠单抗(200mg,d8)联合组,每3周为一个周期。PD-1抗体治疗失败的患者直接进入联合组(队列2,n=25)。
 
截至2019年2月15日,患者中位治疗12个周期,中位随访时间14.9个月,一半以上患者仍在接受治疗。
 
研究结果显示:在未接受过PD-1抗体治疗的患者(队列1)中,卡瑞利珠单抗单药组与联合组的ORR无明显统计学差异(90% vs 95%),但联合组的CR率显着提高(32% vs 71%)。对于PD-1抗体治疗失败的患者(队列2),地西他滨联合卡瑞利珠单抗治疗再次获得52%的ORR以及28%的CR率。
 
ASCT:自体造血干细胞移植
 
恒瑞卡瑞利珠单抗疗效优异,安全性更佳
 
卡瑞利珠单抗目前在国内已经获批上市,相比其他PD-1抑制剂,卡瑞利珠单抗具有哪些优势呢?
 
韩教授介绍,早在几年前,基于科技部的一个国家重点研发计划,其团队就开始与恒瑞医药合作,对卡瑞利珠单抗单药或联合治疗进行研究。对于复发难治性cHL,卡瑞利珠单抗单药治疗可以获得约30%的CR率,联合治疗的CR率更是达到70%左右。从公开发表的数据来看,卡瑞利珠单抗疗效优异。
 
另外,卡瑞利珠单抗具有良好的安全性特性。反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP)是卡瑞利珠单抗非常有特色的一个不良反应,但观察发现,多数RCCEP具有自限性,对患者生活质量等的影响不大。至于免疫性肺炎、免疫性肝炎和肠炎,在霍奇金淋巴瘤治疗中,不论是卡瑞利珠单抗单药还是联合治疗中,发生率都比较低,而且严重程度也较低,往往不需要干预。“目前在卡瑞利珠单抗治疗的过程中,很少有患者因为不良反应而停药或推迟治疗周期。”韩教授说。
 
除了霍奇金淋巴瘤之外,据目前国际上已经公布的多项研究数据,PD-1抗体单药或联合治疗在急性髓细胞性白血病、骨髓异常综合征等多种血液肿瘤治疗中都展现出了令人鼓舞的前景,非常值得期待。

 

 
霍奇金淋巴瘤可以治愈吗?后续多中心研究将告诉我们答案
 
在卡瑞利珠单抗联合治疗霍奇金淋巴瘤的研究中,获得的如此之高的CR率在给我们带来欣喜的同时,也带来了疑问:CR能维持多长时间?是否还需要继续治疗?为了回答这些问题,韩教授团队组织了来自全国20多家医院的血液领域知名专家,共同开展多中心研究。
 
“我们目前已经制定了初步的方案:患者获得CR以后接受1年维持治疗,然后观察停药后1年的复发情况。”韩教授介绍,多中心研究的目标是达到CR的患者在停药以后1年内的复发率能够降至40%以下。如果能够实现这个目标,将意味着该方案可以与ASCT相媲美,甚至更佳。
 
韩教授表示:“我们多中心研究的最大价值和意义在于,以霍奇金淋巴瘤为模板来回答一个问题,即免疫治疗可以不可以治愈肿瘤。如果霍奇金淋巴瘤可以治愈,那么实体瘤为什么不可以?如果没有,那可能是联合方案还需要进一步改进。”
 
至于应该如何选择搭配药物,韩教授指出,不同的肿瘤都有其自身的生物学特征,因此针对不同肿瘤甚至肿瘤不同亚型或者肿瘤不同阶段、不同转移部位,最适合的联合治疗可能都有所不同。“我们可以去尝试,但前提是前期要有大量的基础研究性工作做支撑。”
 
2017年在国际临床试验网站注册的以PD-1或者PD-L1为基础的联合治疗临床试验有1700多项,2018年9月份变成了2300项,到现在估计已经超越了3000项。这些临床研究将会在五年内陆续开花结果,为我们提供更多关于联合用药的信息。
 
“我想任何一名医生,都有一个梦想,就是把自己的患者治好了,尤其是肿瘤患者。虽然现在我们讲攻克肿瘤有点大,但至少信心要有。肿瘤免疫治疗给我们提出了很多的挑战,也增加了很多的信心。到现在看,我们离这个梦想或者目标距离不是很远,期望能实现” ,韩教授对未来充满了期待。
 
https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=79c5168859a5
 
JCO:畸胎瘤对晚期生殖细胞肿瘤患者死亡率的影响
 
在患有转移性生殖细胞肿瘤(GCT)的男性中,风险定向治疗部分地通过精原细胞瘤和非精原细胞性GCT(NSGCT)的区别来确定。 但是,至今为止,NSGCT细胞类型的重要性尚不确定。
 
最近,研究人员评估了畸胎瘤对NSGCT患者生存的长期影响。
 
研究人员研究了来自接受铂类化疗的患者的原发性肿瘤,组织学由泌尿生殖系统病理学家确认。疾病相关死亡(CIDD)的累积发病率是主要终点,并进行了竞争风险分析。
 
该研究中的肿瘤来自232名患者,其中193名患有NSGCT。畸胎瘤的元素存在于82个NSGCT原发性肿瘤中(42%)。中位随访17年(范围0.3至35岁),58例NSGCT患者死亡,47例因GCT而死亡,11例因其他原因死亡。大多数GCT死亡发生在头5年内,与治疗前风险状态有关(P <.001)。
 
15年后,由于其他原因导致的死亡人数稳步上升,与风险状况无关(P = .66)。患有畸胎瘤的NSGCT患者的CIDD高于没有畸胎瘤和精原细胞瘤的NSGCT患者(5年CIDD率,分别为27.4%,17.4%和10.3%; P = .03)。比起未患畸胎瘤的NSGCT患者或患有未成熟畸胎瘤的NSGCT患者,患有成熟畸胎瘤的NSGCT患者的CIDD较高(5年CIDD率分别为38.1%,19.9%和17.4%; P = .01) 。
 
因此,在NSGCT原发性肿瘤中存在畸胎瘤,特别是成熟畸胎瘤,与较高的CIDD相关,这与分化与不良结果相关的假设一致。非GCT原因导致的死亡与风险状态无关,在评估长期生存时必须与GCT死亡分开。
 
https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=95561e21940e
 
JCO:GOG-0218最终OS结果出炉:贝伐珠单抗一线维持治疗卵巢癌未能改善生存
 
目前,在卵巢癌患者中进行了多项抗血管生成治疗的研究,但均未观察到总生存(OS)获益。GOG-0218研究在减瘤术后的Ⅲ期或Ⅳ期卵巢癌患者中对比了贝伐珠单抗同步化疗或同步化疗 维持治疗和单纯化疗,2011年《新英格兰医学杂志》公布的结果显示贝伐珠单抗联合化疗或联合并用于化疗后维持治疗对比单用化疗可以降低28%的疾病进展风险。近日,《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)进一步公布了这一研究OS的结果。
 
背景
 
鉴于卵巢癌早期缺乏特异性临床表现,且迄今尚无有效的筛查手段,因此是目前预后最差的妇科肿瘤,10年无病生存(DFS)率<10%。目前关于卵巢癌的重要研究问题包括:减瘤手术和开始化疗的间期,新辅助化疗,减瘤手术的时机,剂量密集治疗,腹腔内化疗、腹腔内热灌注化疗以及整合靶向治疗。尽管通过广泛性的减瘤术和铂类、紫杉类为基础的化疗后,80%的患者取得完全临床缓解,但大多数会出现复发。因此,寻找有效且耐受性好的维持治疗方案成为临床未被满足的需求。

 

 
高级别浆液性癌可以通过活化促血管生成通路促进早期播散。因此,抗血管生成对于这类患者而言是一个有效的治疗靶点,在复发性患者中,贝伐珠单抗可以取得20%的缓解率。GOG-0218研究先前报道的结果显示,贝伐珠单抗联合化疗 化疗后维持治疗对比单用化疗可以降低28%的疾病进展风险。然而,大多数关于抗血管生成药物的研究均仅观察到无进展生存(PFS)的获益,而OS无显着差异。PFS和OS之间获益的不一致性可能是因为进展后交叉、新药的出现、潜在的预后或预测指标如合并腹水、BRCA1/2和CD31状态的影响。GOG-0218研究探索性分析了临床、病理和分子特征,并在近期的《临床肿瘤学杂志》上报道了该研究的最终OS结果。
 
方法
 
FIGO分期为Ⅲ或Ⅳ期的上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者在接受了最大程度的减瘤术后12周内入组研究。Ⅲ期患者要求术后存在肉眼残留灶(即理想残留灶≤1 cm,次理想残留灶>1 cm),GOG体力状态评分为0~2分。排除Ⅲ期完全性切除的患者以及既往合并出血事件或有小肠梗阻症状的患者。
 
GOG-0218是一项多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究,包括2个试验组和1个对照组,对照组患者接受每21天为1个周期共6个周期的紫杉醇(175 mg/m2) 卡铂(AUC 6)化疗后,给予每21天为1个周期共16周期的安慰剂维持治疗。为了减少出血并发症,贝伐珠单抗联合治疗从化疗第2个周期开始。贝伐珠单抗同步治疗组接受化疗联合贝伐珠单抗治疗(第2~6个周期);贝伐珠单抗同步-维持治疗组在同步治疗基础上给予单药维持(第7~22个周期)。患者按1∶1 ∶1分配至3个治疗组,分层因素包括:外科减瘤术后结局、分期和初始GOG评分(0分 vs 1或2分)。研究最初设定OS作为主要终点,但后续为了进展后揭盲,主要研究终点改为PFS。
 
结果
 
研究共入组1873例患者,3组患者的临床和病理特征均衡。患者的中位年龄为60岁,Ⅳ期患者占25%。中心病理评估显示,高级别浆液性肿瘤超过80%,低分化肿瘤超过70%。在中位随访17.4个月后进行PFS分析,结果显示,贝伐珠单抗同步-维持治疗组对比对照组,进展风险降低28%,中位PFS分别为14.1个月和10.3个月(HR 0.717;95% CI:0.625~0.824,P<0.001)。
 
OS分析的截止日期为2018年1月17日,在中位随访102.9个月后,对照组共493例患者死亡。相比于对照组(中位OS为41.1个月),贝伐珠单抗同步-维持治疗组并未显示出生存优势,中位OS为43.4个月(HR 0.96;95% CI:0.85~1.09;P=0.53);贝伐珠单抗同步治疗组也未观察到OS优势,中位OS为40.8个月(HR 1.06;95% CI:0.94~1.20;P=0.34),见图1A。在探索性分析中,排除那些死于非卵巢癌或卵巢癌相关治疗的患者(n=104),两个试验组分别和对照组相比,OS仍无显着差异,见图1B。当排除对照组进展后交叉接受贝伐珠单抗或二线接受贝伐珠单抗治疗的患者,研究组相比于对照组仍未观察到OS差异,见图1C。在一项探索性亚组分析中,根据分期进行分层,3个治疗组中Ⅲ期患者的OS相似,见图1D;IV期患者中,对照组和贝伐珠单抗同步组患者的中位OS分别为32.6个月和34.5个月(HR 0.99),贝伐珠单抗同步-维持治疗组的中位OS为42.8个月(HR 0.75;95% CI:0.59~0.95),见图1E。
 
潜在的预后和预测因素分析:对已知的临床和病理预后因素,包括年龄、GOG PS评分、Ⅲ期、次理想Ⅲ期和Ⅳ期、是否合并腹水、组织学类型、分级、是否接受含贝伐珠单抗方案治疗,结果显示,这些因素均与OS无相关性。在纳入CD31分析的1438例患者中,也未观察到预后或预测因素。在根据外周血和/或肿瘤标本进行基因组分类的1195例患者中,BRCA1/2突变患者,死亡HR为0.62(95% CI:0.52~0.73);非BRCA1/2同源重组修复(HRR)突变型患者,死亡HR为0.65(95% CI:0.51~0.85),见图2A。尽管这些标志物具有预后作用,但并不能预测贝伐珠单抗的疗效,见图2B。
 
结论和讨论
 
在长期随访中,成熟的OS数据显示,贝伐珠单抗治疗并不能带来OS获益。PFS的临床获益仍然是争议的焦点,很多研究者认为PFS只能反映研究药物使用过程中的临床获益。鉴于GOG-0218研究允许患者进展后交叉接受贝伐珠单抗治疗,因此可能掩盖了潜在的生存获益,因此OS的分析相对而言没有那么重要。目前对于Ⅲ期患者,GOG-0218的研究结果可以指导临床实践,对于Ⅳ期患者,探索性分析观察到的OS获益与ICON7研究的高风险人群分析结果一致。
 
https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=e49b1e46756a

 

 
JCO Precis Oncol:原发性和转移性前列腺肿瘤的前瞻性综合基因组分析
 
综合基因组分析(CGP)在常规前列腺癌临床治疗中越来越多的被使用。最近,有研究人员为了指定有针对性的治疗策略,利用CGP对3476例临床晚期前列腺肿瘤进行了基因组变异(GAs)和基因组不稳定特性分析。
 
前列腺癌样本包括了1660个原发性位点和1816个转移性肿瘤位点。研究人员对这些样本进行了CGP前瞻性分析。研究发现,高频变异基因包括TP53 (44%)、PTEN (32%)、TMPRSS2-ERG (31%)和AR (23%)。潜在靶向Gas通常存在于DNA修复途径、磷脂酰肌醇3激酶和RAS/RAF/MEK途径。DNA修复途径的GAs包括同源重组修复(23%)、凡科尼贫血(5%)、CDK12(6%)和错配修复(4%)。BRCA1/2、ATR和FANCA GAs与高gLOH相关,而CDK12变异肿瘤则很少表现出高gLOH。另外,TMB均值低(2.6变异/Mb)。更多的是,一小部分案例(3%)具有高TMB,且其中71%的案例同时具有高MSI。与原发性肿瘤相比,转移位点肿瘤在11q13扩增子中富集(CCND1/FGF19/FGF4/FGF3),GAs在AR, LYN, MYC, NCOR1, PIK3CB和RB1中富集。
 
最后,研究人员指出,常规临床CGP鉴定的GAs是57%案例中针对性治疗的可调查生物标记。gLOH和MSI/TMB特性分别能够进一步的促进多聚酶抑制剂和免疫治疗的选择。结合gLOH与DNA修复GAs的相关性鉴定除了与同源重组缺陷相关的基因。GAs富集在转移位点肿瘤中表明了转移性前列腺癌的治疗策略。临床结果相关性的缺乏是他们研究的一个限制因素。
 
https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=c2c11e49360a
 
JCO:东方肝胆外科医院程树群教授团队发文:三维适形新辅助放疗显着改善可切除HCC伴PVTT患者的OS
 
门静脉癌栓(PVTT)是肝细胞癌(HCC)预后较差的重要因素之一。BCLC分期系统推荐索拉非尼作为这类患者的唯一治疗策略。既往的一项回顾性分析显示,新辅助放疗可以降低部分HCC患者PVTT的侵犯范围,改善术后生存。由上海东方肝胆外科医院程树群教授牵头进行的一项多中心前瞻性随机研究,在HCC伴PVTT患者中前瞻性评估了新辅助放疗的价值,研究结果于7月8日在线发表于Journal of Clinical Oncology。
 
背景
 
肝细胞癌(HCC)是全球第6大肿瘤,占癌症相关死亡的第3位。HCC常侵犯门静脉系统,形成门静脉癌栓(PVTT)。PVTT是HCC预后较差的重要因素之一。BCLC分期系统推荐索拉非尼作为这类患者的唯一治疗策略。然而,PVTT的范围和严重程度与患者的预后显着相关。在一些合并PVTT、选择性可切除的HCC患者中,手术对比非手术可以给患者带来更好的生存。然而,一旦PVTT侵犯门静脉右支、左支或主干,术后的预后非常差。采用手术联合多学科综合治疗的模式,有望改善这类患者的长期生存。
 
放疗已经广泛应用于晚期HCC,可以给患者带来生存获益。东方肝胆外科医院既往的一项回顾性分析显示,新辅助放疗可以降低部分HCC患者PVTT的侵犯范围,改善术后生存。程教授的这项研究旨在HCC伴PVTT患者中前瞻性评估新辅助放疗的价值,并探索IL-6表达对放疗疗效的预测作用。
 
方法
 
这是一项随机、开放的多中心对照临床研究。主要入组标准为年龄18~70岁,活检或欧洲肝脏协会无创标准确诊为HCC,HCC原发灶可切除,PVTT属于Ⅱ/Ⅲ型(即PVTT侵犯门静脉右支、左支或主干)。患者按1∶1随机分配至新辅助放疗组或对照组。放疗模式为三维适形放疗,计划靶区的计划总剂量为18 Gy,3 Gy/次。采用mRECIST标准评估放疗疗效。主要研究终点为总生存期(OS),定义为从随机分组至肿瘤相关死亡的时间,次要终点为无病生存期(DFS),定义为从随机分组至首次发现肿瘤复发的时间,其他次要终点包括手术相关并发症和院内病死率。
 
结果
 
2016年1月至2017年12日,共237例患者符合入组标准,排除73例患者后,164例参与随机分配,新辅助放疗组和单纯手术组各82例。在新辅助放疗组中,9例患者在放疗后出现手术禁忌证,最终接受非手术治疗[经导管动脉栓塞化疗(TACE) 7例;索拉非尼2例]。在单纯手术组中,患者直接进行手术,仅1例患者在随机后要求退出研究。两个治疗组患者的基线特征均衡。
 
放疗疗效和毒性评估
 
放疗的总体缓解率为20.7%(17/82),未观察到完全缓解的患者,17例(20.7%)患者获部分缓解(PR),58例(70.7%)疾病稳定(SD),7例(8.5%)疾病进展(PD)。在17例取得PR的患者中,PVTT从Ⅲ型降级到Ⅱ型或从Ⅱ型降级到Ⅰ型。在放疗后,2例患者出现3级肝脏毒性,因为肝功能不足,不适合进行手术。2例患者出现2级肝酶升高,在接受保肝治疗7天后恢复正常。

 

 
手术和术后并发症
 
在新辅助放疗组中,2例出现2级肝酶升高的患者,延迟7天进行手术。9例出现手术禁忌证的患者,包括7例PD和2例3级肝脏毒性,未接受手术治疗,剩余73例患者在新辅助放疗后接受手术。所有患者在术中探查时均确诊合并PVTT。8例患者出现重大术后并发症(Clavien-Dindo分类为3级或更高),手术相关并发症和病死率,两组相当。
 
随访结果
 
新辅助治疗组和单纯手术组的中位随访时间分别为15.2个月和10.8个月。在新辅助放疗组中,66例患者出现HCC复发,56例患者因为HCC死亡。在单纯手术组中,75例患者出现HCC复发,66例患者因为HCC死亡。新辅助放疗组和单纯手术组,6个月、12个月、18个月和24个月的OS率分别为89.0% vs 81.7%、75.2% vs 43.1%、43.9% vs 16.7%、27.4% vs 9.4%(P<0.001,图1A)。6个月、12个月、18个月和24个月的DFS率分别为56.9% vs 42.1%、33.0% vs 14.9%、20.3% vs 5.0%、13.3% vs 3.3%(P<0.001,图1B)。进一步进行亚组分析显示,在PVTT Ⅱ型患者中,新辅助放疗可以显着提高OS和DFS率(P=0.01和P=0.016);在PVTT Ⅲ型患者中,新辅助放疗同样可以显着提高OS和DFS率(P<0.001和P=0.002)。
 
采用单因素Cox回归模型分析与HCC复发和HCC相关死亡显着相关的因素,并将其纳入多因素Cox比例风险回归模型,结果显示,新辅助放疗可以显着降低HCC相关的病死率和复发率,分别为HR 0.35(95% CI:0.23~0.54;P<0.001)和HR 0.45(95% CI:0.31~0.64;P<0.001)。
 
IL-6表达与放疗疗效的关系
 
在新辅助放疗后出现PD的患者对比PR和SD的患者,基线血浆IL-6水平显着更高(P=0.047)。在HCC组织中,取得SD对比取得PR的患者,IL-6表达水平显着更高(P=0.018)。
 
结论和讨论
 
这一研究显示,尽管新辅助放疗后,一小部分患者会出现PD或严重不良事件,但对于大多数患者而言,新辅助放疗是有效的,可以显着改善伴PVTT的HCC患者的OS和DFS率。IL-6可能可以作为放疗疗效的预测指标。
 
https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=78551e518428
 
J Clin Oncol:姑息性 vs 非姑息性激素使用对NSCLC免疫治疗疗效的影响
 
既往的一项研究显示,在免疫治疗开始前接受≥10mg的强的松治疗与NSCLC接受PD-1单抗治疗更差的预后相关,这就引发我们思考皮质醇激素是否降低免疫治疗疗效。近日在Journal of Clinical Oncology杂志发布的另一项研究进一步评估了姑息性 vs 非姑息性激素使用对NSCLC(非小细胞肺癌)接受免疫治疗疗效的影响。
 
研究背景
 
影响免疫检查点疗效的因素已经成为关注的焦点,鉴于激素类药物的免疫抑制效应以及对T细胞功能的影响,基线使用激素类药物是否影响免疫治疗的疗效值得探索。近期发布的一项研究显示,在免疫治疗开始前接受≥10mg的强的松治疗与NSCLC接受PD-1单抗治疗更差的预后相关,这就引发我们思考皮质醇激素是否降低免疫治疗疗效。然而,激素类药物主要用于缓解癌症相关症状,而这些症状本身也与更差的预后相关,如恶液质、疲劳和脑转移引发的水肿,因此,这类患者较差的预后并不一定是因为激素影响免疫治疗疗效所致。
 
为了评估基线激素类药物使用对NSCLC接受免疫治疗疗效的影响,研究者将患者分为3组:1)在开始免疫治疗时因为癌症相关姑息治疗适应证使用≥10mg强的松;2)在开始免疫治疗时因为非癌症相关治疗适应证使用≥10mg强的松(如自身免疫性疾病或慢阻肺或预防超敏反应或管理非癌症相关性疼痛);3)在开始免疫治疗时接受0~<10mg强的松治疗。
 
研究方法
 
研究前瞻性的收集了2011年7月至2018年9月在Dana Farber癌症中心接受PD-1/PD-L1单抗单药或联合CTLA-4抑制剂治疗的晚期NSCLC的临床病理数据。排除接受免疫治疗联合化疗的患者。纳入在首次使用PD-1/PD-L1单抗24小时内接受≥10mg强的松治疗的患者,根据其使用强的松治疗的原因分为癌症相关姑息治疗或癌症非相关的非姑息治疗。记录患者接受免疫治疗的客观缓解率(ORR)、无进展生存(PFS)和总生存时间(OS)。
 
研究结果
 
650例接受免疫治疗的晚期NSCLC患者,93例(14.3%)患者在开始首次免疫治疗24h内接受了任意口服或静脉激素治疗(等效剂量≥10mg强的松)。66例(10.25)因为癌症相关姑息治疗接受激素类药物的原因包括:有症状的脑转移(57.6%)、癌症相关气促(18.2%)、骨转移疼痛(16.7%)、癌症相关发热(7.6%)。27例(4.2%)因为非癌症相关症状接受激素类药物治疗的原因包括:既往化疗或放疗导致的肺炎(25.9%)、慢性阻塞性肺疾病管理(22.2%)、自身免疫性疾病(18.5%)、预防性碘增强显影(14.8%)和其他原因。557例接受0~<10mg激素类药物治疗的患者,仅2例接受了5mg激素类药物治疗,其余患者均未使用激素。

 

 
3组患者组年龄、性别、组织学类型、免疫检查点抑制剂治疗方案、驱动基因突变类型、PD-L1 TPS评分上均衡。与预期一致,因为癌症相关姑息治疗接受≥10mg强的松治疗的患者,PS评分更差,且免疫治疗前脑转移患者比例更高。因为非癌症相关适应症接受≥10mg强的松治疗的患者,接受二线或以上免疫治疗的患者比例更高,这可能是因为患者基线合并有自身免疫性疾病,不愿意将免疫治疗作为首选方案。TMB(肿瘤突变负荷)对比显示,接受0~10mg强的松治疗的患者,中位TMB低于接受≥10mg强的松治疗的患者。
 
因为癌症非相关或相关治疗适应证接受激素治疗的患者,强的松使用的中位剂量无显着差异,每日中位使用剂量分别为20mg和25mg,但激素使用时长对比,前者显着长于后者,分别为70天和35天(P=0.005)。
 
根据皮质醇适应证分析临床结局:在免疫治疗开始时,接受≥10mg强的松治疗的患者,无论其使用适应证,对比接受0~<10mg强的松治疗的患者,ORR显着更低,分别为10.8%(10/93)和19.7%(110/557),P=0.04;PFS显着更短,中位PFS分别为2.0个月和3.4个月(HR=1.36,95%CI,1.08~1.73,P=0.01);OS也显着更短,中位OS分别为4.9个月和11.2个月(HR=1.68,95%CI,1.3~2.17,P<0.01)。
 
研究者后续评估了强的松使用适应证对免疫治疗疗效的影响。因癌症相关姑息治疗接受≥10mg强的松的患者,相比于非癌症相关适应症接受≥10mg强的松的患者或接受0~<10mg强的松治疗患者,有显着更低的ORR,分别为6.1%、22.2%和19.7%(3组比较P<0.001);更短的PFS,中位PFS分别为1.4、4.6和3.4个月(P<0.001);更短的OS,中位OS分别为2.2、10.7和11.2个月(P<0.001)。
 
进一步进行两两对比发现,因癌症相关姑息治疗接受≥10mg强的松的患者相比于接受0~<10mg强的松治疗患者,PFS显着更短(HR=1.87;P<0.001);而因为非癌症相关适应症接受≥10mg强的松的患者对比接受0~<10mg 强的松治疗患者,PFS无显着差异(HR=0.77,P=0.24)。
 
此外,OS两两对比也具有相同的趋势,因癌症相关姑息治疗接受≥10mg强的松的患者相比于接受0~<10mg强的松治疗患者,OS显着更短(HR=2.38,P=0.001,);而因为非癌症相关适应症接受≥10mg强的松的患者对比接受0~<10mg强的松治疗患者,OS无显着差异(HR=0.93,P=0.77)。在多因素分析中,调整了ECOG PS评分和PD-L1 TPS评分后,因为癌症相关适应证接受≥10mg强的松的患者,与更高的死亡风险相关(HR=1.60,95%CI,1.07~2.39,P=0.02)。
 
结论和讨论
 
本研究结果显示,尽管在开始免疫治疗前,接受≥10mg强的松治疗的患者相比于接受0~<10mg强的松的患者,有更差的预后,但这一差异可能是因为这类患者本身就属于预后较差的人群。因此在开始免疫治疗前,没有必要减少或停止激素类药物治疗。后续需要探索使用激素治疗后是否会影响免疫活性的特定方面。
 
https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=61441e5255ac
 
JCO:Interfant-06研究治疗1岁以下婴儿急性淋巴细胞白血病结果披露
 
婴儿急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种罕见的白血病,在年长儿童中KMT2A基因重排仅有1%~2%,但在婴儿中出现概率可达75%左右。为了解决相关的治疗问题,需要大规模的国际合作。近期发表在JCO 杂志上的一项国际III期随机研究Interfant-06试图探索在1岁以下婴儿急性淋巴细胞白血病的治疗,让我们一起来看看吧。
 
目的
 
婴儿急性淋巴细胞白血病(ALL)的特点在于KMT2A(MLL)基因重排和骨髓标志物的共表达。由18个国家和国际研究小组组成的Interfant-06研究探索骨髓型巩固化疗是否优于淋巴型,干细胞移植(SCT)的作用以及哪些因素具有独立的预后价值。
 
材料和方法
 
该研究共分低、中、高3个风险组。低风险组(LR):KMT2A 种系。高风险组(HR):KMT2A 重排,患者年龄超过6个月,白细胞计数为300×109/L或更高,或泼尼松反应差。中等风险组(MR):所有其他KMT2A 重排病例。MR组和HR组患者被随机分配接受治疗,淋巴型病程为低剂量阿糖胞苷(araC)、巯嘌呤、环磷酰胺(IB),或试验性髓系样病程采用阿糖胞苷、柔红霉素、依托泊苷(ADE)和米托蒽醌、阿糖胞苷、依托泊苷(MAE)。
 
研究方案
 
结果
 
共有651名婴儿入组,其中6年无事件生存率(EFS)和总生存率分别为46.1%(SE,2.1)和58.2%(SE,2.0)。651例患者中,有605例(92.9%)获得CR,24例(3.7%)在诱导过程中死亡,22例(3.4%)在诱导治疗后未获得CR,其中19例死亡。复发244例(37.5%),其中孤立性骨髓(BM)复发率66.0%,孤立性中枢神经系统复发率11.9%,孤立性睾丸复发率1.2%,BM和中枢神经系统复发率13.1%,BM和睾丸复发率2.1%,其他复发率5.7%。缓解期死亡46例(7.1%),52%是感染所致,35%是SCT患者。4名患者出现第二个肿瘤,但没有1名患者死亡。

 

 
在西欧/北美组,6年EFS和总生存率分别为49.4%(SE,2.5)和62.1%(SE,2.4),比其他国家高10%~12%。随机分组的6年无病生存率相当(ADE MAE 39.3%[SE 4.0; n = 169] vs IB 36.8%[SE,3.9; n = 161]; log-rank P =0.47)。HR组患者的6年EFS率为20.9%(SE,3.4),有意向进行SCT治疗。由于许多患者存在早期事件,只有46%的患者接受了SCT治疗。该研究提示KMT2A 重排是EFS的最强预后因素,其次是年龄、白细胞计数和泼尼松反应。
 
结论
 
此项试验为婴儿ALL最大型的研究。西欧国家和北美研究所62%的OS率比其他国家高12%,主要是因为毒性死亡人数较少。尽管Interfant-06研究的方案具有高强度,但其强度低于柏林-法兰克福-明斯特方案,后者在欧洲曾用于KMT2A 重组的ALL,包括3个高风险化疗疗程。与Interfant-99相比,Interfant-06研究方案治疗的患者6年的总生存率高出6%;然而,这并没有达到统计学意义。Interfant-99在一些国家研究组中的结果与1999年之前的结果相比,婴儿ALL的结果更好。此后,Interfant或其他合作组(如儿童肿瘤学组(COG)的结果没有显着改善。
 
https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=a3cf1e5431c3
 
JCO:依鲁替尼和Venetoclax连用,可治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病
 
慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗已经通过抑制增殖(依鲁替尼)或重新激活细胞凋亡(venetoclax)的靶向疗法而发生了革命性的进展。两者都显着提高了CLL的存活率,并取代了许多患者的化学免疫疗法。
 
然而,单独使用时,它们很少导致可测量的残留病灶(MRD)的根除,并且通常需要无限期地给药或直至进展。
 
最近,研究人员提出CLARITY试验,结合依鲁替尼和venetoclax,以根除可检测的CLL,目的是停止治疗。
 
CLARITY是一项II期临床试验,将依鲁替尼与venetoclax联合用于复发或难治性CLL患者。主要终点是联合治疗12个月后根除MRD。关键的次要终点是国际研讨会对CLL标准,安全性,无进展和总体生存的反应。
 
结果显示,在依鲁替尼和venetoclax共同治疗12个月后的53例患者中,在28例(53%)患者的血液中和19例患者(36%)的骨髓中实现了MRD阴性(10,000个白细胞中少于一个CLL细胞)。 47名患者(89%)做出了回应,27名患者(51%)完全缓解。
 
中位随访21.1个月后,一名患者有进展,所有患者均存活。观察到单例生化肿瘤溶解综合征。其他不良反应轻微和/或易于控制,最常见的不良反应是中性粒细胞减少症或肠道事件。
 
因此,对于复发或难治性CLL患者,依鲁替尼加venetoclax的组合耐受性良好。根除MRD的比率很高,导致一些患者停止治疗。复发和难治性CLL的无进展和总生存率是令人鼓舞的。
 
https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=30531e5433ab

 

来源:MedSci原创
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