老年人接种新冠疫苗为何效果不佳？Nature发文或可先考虑这种疗法…
2020年10月20日，国务院联防联控机制召开新闻发布会，国家卫健委、国家药监局等有关负责人介绍了国内新冠疫苗的最新情况。
国家卫健委医药卫生科技发展研究中心主任介绍，预计到今年年底，我国新冠疫苗的年产能达到6.1亿剂，而明年我们的产能仍将有效扩大，以保证我国以及全球其他国家对新冠疫苗的需求。
图源：pixabay
老年人是新冠病毒感染的高危人群，疫苗将是机体预防感染的有力武器。但是老年人对于疫苗的应答较差，如何激发老年人的免疫反应，让他们受益于新冠疫苗？对此问题，2020年10月15日Nature发表的一篇评论性文章进行了探讨。
衰老导致免疫功能下降
随着老龄化加剧，人体的听力衰退，皮肤下垂，关节突出，甚至免疫系统的机能也出现退化。免疫衰老或许即为老年人易感COVID-19的原因，同时也是疫苗响应不足的原因。
人类的免疫系统非常复杂，衰老几乎影响到每一个机体组成部分，甚至有些类型的免疫细胞会枯竭，如老年人体内对新入侵的病原体有反应的原始T细胞较少，产生抗体的B细胞更少，这就导致病原体的入侵增加。
另外，老年人更易得慢性轻度炎症，这种持续不断的内部炎症激活导致免疫系统对外界的刺激反应减弱，而免疫功能失调的主要原因就是这种长期慢性炎症状态。
DOI：10.1038/d41586-020-02856-7
虽然现在进入临床测试的COVID-19疫苗有50种，但在老年人群中效果如何还不清楚。
一项I期研究纳入40名56岁及以上的受试者，结果显示候选疫苗mRNA-1273在老年人中引发的抗体水平与年轻人中相当。中国北京的生物公司Sinovac开展了一项I/II期临床试验，纳入421名60-89岁的成人，9月9日公布的结果显示他们的新冠疫苗在老年人和年轻人中的效果一样好。
然而，跨国药企辉瑞和BioNTech公司宣称，他们的疫苗BNT162b2在老年人中诱发的免疫反应仅有年轻人的一半。虽然研究显示老年人能够产生足够的抗体，但这些抗体是否能够保护机体免疫病毒感染还不清楚。
抗衰老药物或可提高COVID-19疫苗效果
很多研究人员都试图开发抗衰老药物逆转衰老过程。其中一类非常具有前景的抗衰老药物是作用于细胞生长通路的药物，例如mTOR抑制剂。
相关研究显示，抑制mTOR可延长从果蝇到小鼠的寿命。Mannick等在2018年发表的一项研究报道，264位老年人接受为期6周的低剂量mTOR抑制剂或安慰剂治疗。该试验结果显示，mTOR抑制剂组发生感染的几率更少，对流感疫苗的响应更高。但是，随后2019年开展的III期临床试验显示，mTOR抑制剂RTB101没有一致性的效果，这或与前一项试验中对感染的判定是基于受试者自述症状有关，应该采用临床检测更为准确。
DOI：10.1038/d41586-020-02856-7
虽然结果不尽如人意，但这项研究和一项早期试验的数据表明，服用mTOR抑制剂的受试者比安慰剂组较少受到冠状病毒的严重感染，并且从中恢复得更快。
2型糖尿病药物二甲双胍可间接抑制mTOR的活性。一些研究表明服用二甲双胍的人感染COVID-19后住院或死亡的比例更低。
中国一项回顾性研究显示，COVID-19住院的病人服用二甲双胍的死亡率是2.9%，而不服用二甲双胍的死亡率是12.3%。明尼苏达大学的研究人员分析了平均年龄为75岁的COVID-19住院患者的数据，发现服用二甲双胍的女性死亡率显著降低，而男性中无此效果。
靶向炎症或能提高COVID-19疫苗的治疗效果
伦敦大学学院的免疫学家Arne Akbar表示，他们正在开发的一种治疗肌肉营养不良的抗炎药物losmapimod可能有助于提高免疫力。
他们的研究发现，老年人接种水痘疫苗，由于体内过度炎症导致其免疫反应迟钝，当受试者服用losmapimod后，炎症反应降低了约70%，并改善水痘疫苗诱导的免疫反应。目前剑桥的Fulcurum治疗公司正在开展关于losmapimod是否能预防因COVID-19住院的老年人的死亡和呼吸衰竭。
另一类药物也值得关注——“衰老药（senolytics）”，有助于清除体内已停止分裂但不会死亡的细胞。通常情况下，衰老的细胞可快速被免疫系统清楚，但随着身体年龄的增长，衰老的细胞开始积累，导致炎症加剧。
今年8月份，Kirkland和梅奥诊所的一个团队计划测试一种衰老药fisetin是否能作为健康补充剂抑制60岁及以上的成年人感染COVID-19，同时他们还计划测试fisetin是否能预防护理院中COVID-19的感染。
如何增加疫苗本身的功效？
如果COVID-19疫苗确实在老年人群中效果较差，那么研发人员就需要激发更强的疫苗反应。例如，有两款流感疫苗的目标人群是65岁以上患者，一款是Fluzone High-Dose，通过包含4倍的标准流感病毒抗原含量提高效价；一款是Fluad，通过条件免疫刺激分子佐剂。
波士顿儿童医院的疫苗学家Ofer Levy正在领导团队专为老年人设计COVID-19疫苗，体用体外筛选系统来确定最佳佐剂。他说，“疫苗的研发通常是一刀切”，但很多特征，比如年龄、性别、甚至季节，都能影响疫苗的反应。所以寻找适合老年人的最佳佐剂非常必要。
COVID-19大流行的情况下，研究并保护老年人的免疫系统应该是优先考虑的。老年人免疫反应的缺陷、抗衰老与抗感染之间的互作、老年人体内的炎症状态等一系列的问题引发了研究者的兴趣，这不仅能推动老年人群中新冠病毒的研究，更加推动科研人员对很多其他疾病的研究兴趣，包括其他病毒和癌症等。
参考文献：
1. Aging and COVID vaccines，Nature，2020.
2. Anderson, E. J. et al. N. Engl.J. Med. https://doi. org/10.1056/NEJMoa2028436 (2020).
3. Walsh, E. E. et al. Preprint atmedRxiv https://doi.org/10.1101/2020.08.17.20176651 (2020).
4. Helfand, B. K. I. et al. JAMAIntern. Med. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.5084 (2020).
5. Mannick, J. B. et al. Sci.Transl. Med. 10, 449, eaaq1564 (2020).
推荐阅读
西班牙再次进入紧急状态…柳叶刀发文，这是一场可预见的灾难！
注意啦！