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mTOR是细胞生长和增殖的主要调节因子，也是癌症和其他疾病治疗的一个靶标。mTORC1和mTORC2是促进mTOR信号转导通路的两个复合物。既往研究显示，mTOR的激活突变发生在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，而mTORC1得活性升高与急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）的化疗耐药性和不良预后相关。
BCL2抑制剂维奈克拉（Venetoclax）是一种小分子BH3模拟药物，可选择性的结合BCL2并抑制其功能。已在多种血液系统恶性肿瘤中显示出了一定的疗效，在惰性血液癌症（如慢性淋巴细胞白血病）中的应答率最高。而在DLBCL中，Venetoclax单药治疗的患者反应率较低。
在该研究中，研究人员检测了帽依赖性mRNA翻译抑制剂联合Venetoclax对DLBCL和套细胞淋巴瘤（MCL）细胞凋亡作用的敏感程度。研究人员比较了mTOR激酶抑制剂（TOR-KI）MLN0128以及SBI-756的效果。SBI-756是靶向eIF4F复合物中脚手架蛋白eIF4G1的一种化合物。
SBI-756阻止eIF4E-eIF4G相互作用和帽依赖性翻译
研究人员发现，Venetoclax联合SBI-756处理DLBCL和MCL细胞能够诱导细胞凋亡的发生，并增强Venetoclax的功效。SBI-756能够阻止eIF4E-eIF4G1的结合并抑制帽依赖性翻译，但不会影响mTOR底物的磷酸化。在缺少eIF4E结合蛋白1的TOR-KI耐药性DLBCL细胞中，SBI-756仍能使细胞对Venetoclax敏感。
SBI-756能够选择性地减少编码核糖体蛋白和翻译因子的mRNA的翻译，从而导致敏感细胞中蛋白质合成速率的降低。而当使用SBI-756处理正常的淋巴细胞时，只有B细胞的活力降低，这与蛋白合成速率降低相关。
SBI-756使Venetoclax治疗致敏
综上，该研究结果揭示了一种用于治疗侵袭性淋巴瘤的新型组合，并使用临床前模型确定了该组合的疗效和选择性。
原始出处：
Herzog, Lo., Walters, B., Buono, R. et al. Targeting eIF4F translation initiation complex with SBI-756 sensitises B lymphoma cells to venetoclax. Br J Cancer (14 December 2020).
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