肿瘤医生需要了解的癌症免疫循环要点

随着癌症免疫学领域的迅速发展，进入临床的癌症免疫治疗方法越来越多。免疫治疗方案的组合，周期和模式也愈来愈复杂。重温癌症免疫反应的发生发展和循环途径，对于思考如何针对癌症免疫循环途径中不同环节的特点进行合理的干预，是非常有用的。对癌症免疫中的免疫识别和杀伤过程的理解和认识越多，制定免疫治疗方案就会越有针对性和合理性。希望未来肿瘤免疫治疗的发展不仅仅是越来越复杂，更重要的希望是，患者能够获得越来越合乎逻辑的治疗组合，从而达到根治癌症的目标。 

肿瘤免疫循环中的第一步，始于抗原提呈细胞（Antigen Presenting Cell，APC）将癌症抗原呈递给机体的免疫系统。抗原呈递过程是通过主要组织相容性复合物（Major Histocompatibility Complex, MHC）传递和介导的。这些MHC分子位于APC细胞表面，将癌症抗原片段嵌于在其中。那么癌症相关抗原从哪而来呢？经典的说法是由于癌症基因组的改变：如突变、易位、读码框移位等基因变异，导致具有抗原性的癌症相关蛋白产生。

免疫循环的第二步：APC在捕获癌抗原后，迁移到二级淋巴器官。第三步：在二级淋巴器官中，这些抗原呈递细胞能够通过初级刺激激活原始的T细胞。通过MHC呈递抗原和T细胞受体之间的相互作用，以及细胞表面上许多共同免疫刺激分子的参与，抗原呈递细胞启动和激活了原始T细胞。第四步：激活的免疫细胞随后进入循环。循环中的免疫细胞迁移到肿瘤部位，沿着血管内皮细胞表面蠕动挤进肿瘤微环境，成为肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）, 然后, T细胞通过受体与肿瘤细胞表面抗原相互作用，最终对肿瘤细胞进行识别和猎杀，这应该是免疫循环的第五步。此后，就是抗肿瘤免疫反应循环往复的过程。 

TILs在合适的免疫微环境中被激活后，能杀死癌症靶细胞。可以把这看作是一个免疫循环的过程，其中包括识别循环；一个细胞到另一个细胞数据链传递循环；杀伤性T细胞在正确的肿瘤微环境中，识别和摧毁癌细胞的循环。这也是一种非常独特的细胞间相互作用的过程。根据这条免疫循环路径上各节点存在的影响因素，可以设计尽可能合理的免疫治疗干预策略。 

首先从癌症抗原角度来看，能否从隐蔽在癌症基因组中，挑出具有强烈免疫原性的新抗原（neoantigens)，以此为基础进行免疫治疗干预，情况可能会好的多。已有的证据表明，创造和激活新抗原是可行的。从暗基因组（dark genome）中，包括所谓长非编码RNA（long noncoding RNA）中，获取新抗原都是可能的。目前，以此为基础的新抗原疫苗，正在获得重视和发展。 

通过MHC系统增加对这些新抗原的呈递，是强化免疫反应的下一环节。研究表明，一些药物可以极大增加MHC的过度表达，从而极大增加APC充分利用和呈递癌细胞中任何新抗原的潜力。围绕着新抗原疫苗的制备，接种，启动和增强在体内的抗肿瘤免疫反应，在这个系统循环的各个环节中都存在优化的可行性。如果能够有效识别鉴定这些独特的新抗原，随后利用疫苗来增强APC的抗原呈递反应，将会增强这个免疫循环的强度和效率，以及针对肿瘤细胞的特异性，也就是增加抑制和杀伤肿瘤细胞的效果。 

在APC与T细胞之间相互作用的环节，我们已经对免疫检查点抑制剂（ICIs)的临床应用有了较多的了解和临床经验。比如PD-1/PD-L1类药物，可以通过阻断那些影响T细胞与APC之间相互作用的一些分子，增强抗原呈递和抗原刺激的作用，来开放潜在的T细胞抗肿瘤免疫的作用。优化ICIs药物的选择和组合，可以在APC与T细胞之间相互作用之环节增强抗肿瘤免疫的力度，当然，这里也包括T细胞与肿瘤细胞之间的相互作用。PD-1/PD-L1类药物在临床的应用发展很快，更多类型的ICIs药物之间的相互组合，与靶向药物的组合都在发展之中，希望能够对癌症患者带来益处。 

对于活化的T细胞从二级淋巴器官通过循环进入肿瘤微环境的环节，目前主要有两方面的认识：1. 对于肿瘤微环境的了解，以及如何使之更适于T细胞的生存，并有效地杀伤肿瘤细胞有了较多的认识；2. 对于肿瘤组织趋化信号的传递和T细胞归巢的认识和了解，还所知尚少。因此，进一步了解肿瘤微环境中有关各类细胞因子、趋化因子以及不同亚型T细胞之间的相互作用，将有利于鉴定和创立一个有利于抗肿瘤免疫反应的肿瘤微环境。 

如果在上述不同免疫循环的节点上，将所有这些信息与治疗干预周期中的不同要素精准结合起来，就是开始创建了相对更为合理的组合性免疫治疗方案。这可能就是在传统药理学理论上一直追求的，真正意义上的协同效应。完善和加强癌症免疫通路每个主要环节上的细节要素，对每个患者能获得更好的疗效固然重要。然而，在癌症免疫治疗领域探索创新性和突破性技术，对大幅度提升癌症免疫治疗的疗效则是至关重要的。