羟氯喹的抗GBM肾炎治疗潜力

抗肾小球基底膜（抗GBM）肾炎，是由抗GBM抗体引起的自身免疫系统疾病，典型的临床表现为急进性肾小球肾炎，可伴有肺出血。在免疫学上，抗GBM肾炎患者血清学分析抗GBM抗体呈阳性，免疫组化肾小球膜上可见到IgG呈线状分布。

在组织学上，肾小球中广泛的新月体形成与疾病活动度相关。巨噬细胞是新月体生长期的主要成分，也是新月体性肾小球肾炎的治疗靶点。抗GBM肾炎是新月体性肾小球肾炎的主要原因，之前的研究报道了抑制巨噬细胞聚集可预防抗GBM肾炎。尤其是MAPK通路家族中的p38和JNK通路有助于炎症细胞（包括巨噬细胞）的浸润，从而引起抗GBM肾炎中巨噬细胞的聚集。此外，MAPK通路也是类风湿性关节炎中羟氯喹治疗的靶点之一。

根据目前抗GBM肾炎的这些潜在免疫学机制，可确定巨噬细胞和相关的炎症过程是抗GBM肾炎的主要治疗靶点。治疗上推荐联合使用免疫抑制疗法和血浆置换术。然而，尽管采用了这种积极的治疗方法，抗GBM肾炎患者的存活率仍然很低。

羟氯喹虽然是一种抗疟药，但是由于其具有免疫调节作用而被广泛用于治疗全身性自身免疫性疾病。在临床上，羟氯喹已被证明可以提高系统性自身免疫性疾病患者的生存率，例如系统性红斑狼疮(SLE)。虽然尚不完全清楚羟氯喹的调节作用机制，但已有其在肾病患者中的疗效和应用的相关报道。例如，在狼疮性肾炎患者中，羟氯喹通过预防新发的肾病性蛋白尿、血清肌酐加倍和终末期肾病来抑制肾损伤。此外，羟氯喹还抑制了IgA肾病患者的蛋白尿和类风湿关节炎患者慢性肾病的发病率。可见羟氯喹的免疫调节作用亦有望对抗GBM肾炎产生保护作用。这一猜想已经在大鼠抗GBM肾炎模型中得到证实。

为了验证羟氯喹对大鼠抗GBM肾炎是否有保护作用。研究人员给大鼠腹腔注射了抗GBM抗体，随后观察到能反映肾小球肾炎严重程度的指标（血清肌酐、蛋白尿和血尿水平）升高。这些指标在注射抗GBM抗体后第7天达到峰值。羟氯喹治疗显著抑制了这些变化。由于只以低剂量给药，因此大鼠只有肾脏受损，过程中没有发生肺出血。此外，注射后的大鼠肾组织的组织学分析显示毛细血管外增生，并且从抗GBM注射后第1天就开始诱导纤维蛋白样坏死，第5天诱导毛细血管内增殖。这些反映抗GBM肾炎严重程度的变化同样在注射抗GBM抗体后第7天达到峰值。而羟氯喹治疗抑制了这些变化。虽然对于沉积在肾小球基底上的IgG抗体，羟氯喹治疗并未抑制IgG沉积。

巨噬细胞的形成是疾病发展中的重要过程。在给大鼠注射抗GBM抗体后第3天观察到ED-1阳性巨噬细胞，并且观察到它们随时间增加。羟氯喹治疗抑制了这种变化。同样，由巨噬细胞产生的尿液TNF-α在注射抗GBM抗体后第7天达到峰值。但羟氯喹 治疗抑制了这些变化。此前的报道称MAPK信号通路传导与抗GBM肾炎进展相关，在大鼠的抗GBM肾炎模型中确实观察到羟氯喹治疗能够显著抑制该信号通路(JNK/p38 MAPK通路)的传导从而起到抗炎作用。

显然，以上的种种研究结果都证实了羟氯喹能显著抑制抗GBM肾炎的进展，但要想将其应用到临床中还有一些局限。首先，在这项研究中，羟氯喹治疗是在抗GBM抗体注射前开始的。在临床环境中，抗GBM肾炎的治疗是在疾病发作后开始的。不过就算如此，在某些肾脏疾病中，即使是在疾病发作后开始羟氯喹治疗也是有效的。因此，可以猜测与其他疾病一样，哪怕是在抗GBM肾炎发生后开始羟氯喹治疗可能同样是有效的。此外，羟氯喹对抗GBM肾炎的长期影响还有待接下来的长期研究来明确其治疗效果。其次，研究中的羟氯喹治疗剂量可能不适用于临床。根据一项初步研究，该研究中使用的羟氯喹剂量为50μg/kg/天。尽管该剂量大于IgA肾病患者的临床推荐剂量，但试验中接受羟氯喹治疗的小鼠未显示出对肾功能有任何影响，也没有其他副作用。第三，虽然研究揭示了羟氯喹在抗GBM肾炎中的肾脏保护作用的机制，但若要将体外实验与体内实验相结合则需要进一步解释羟氯喹的详细肾脏保护机制。

不论如何，该研究结果表明羟氯喹可能具有作为抗GBM肾炎新治疗剂的潜力。为了尽快推动羟氯喹治疗抗GBM肾炎的临床使用，我们需要更深入的研究来明确羟氯喹是否可以减轻患者的抗GBM肾炎并确定合适的剂量。

参考文献

Torigoe M, Obata Y, Inoue H, et al. Hydroxychloroquine suppresses anti-GBM nephritis via inhibition of JNK/p38 MAPK signaling.CLIN EXP NEPHROL. 2023-02-01;27(2):110-121.