JAMA：如何根据凝血实验判断DOAC的抗凝作用

74岁，男性。

表现为自发急性意识模糊和头痛。

否认头外伤和跌倒病史。既往房颤，每年卒中风险为2.9%（基于CHA2DS2-VASc评分），每天服用20mg利伐沙班，最后一次服用为就诊前14h。长期服用雷米普利和瑞舒伐他汀。

查体发现血压157/96 mmHg，心率72次/分，GCS 14分。头CT显示左侧硬膜下血肿伴占位效应，大小约2.5cm。需要紧急外科手术，神经外科医生要求评价患者的手术前围手术期出血风险。实验室检查结果见下表：

应该如何解读该实验室结果？请选择下面四个选择之一：

A.因为aPTT正常，这个结果能够排除利伐沙班的抗凝作用，所以该患者的凝血状态适合外科手术。

B.因为PT异常，提示存在利伐沙班的抗凝作用，故该患者的凝血状态不适合外科手术。

C.因为不知道患者的凝血酶凝血时间（thrombin clotting time），所以无法评价患者的凝血状态。

D.因为不知道患者的INR，所以无法评价患者的凝血状态。

答案是B, 因为PT异常提示存在利伐沙班的抗凝作用，故该患者的凝血状态不适合外科手术

凝血酶原时间（Prothrombin time，PT）和活化部分促凝血酶原激酶时间（activated partial thromboplastin time，aPTT）都是凝血实验（clot-based tests），采用特效试剂测量血栓形成所需的时间长度。PT能够检测外源性（VII因子）和共同（II、V、X因子）凝血途径的活性，最初用来检测维生素K拮抗剂的疗效（如华发林）。aPTT用于检测内源性（VIII、IX、XI和XII因子）和共同凝血通路的活性，可以用于高风险血友病患者手术前的筛查，也可以用于监测普通肝素的疗效。

直接口服抗凝剂（Direct oral anticoagulants，DOAC）比如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班具有可靠的药代动力学，不受维生素K摄入的影响。因此，与华发林不同，他们不需要监测凝血实验。此外，DOAC半衰期短（从7h到20h），在紧急情况下这比华发林更具优势。

在某些情况下需要检测DOAC的抗凝作用（比如大出血或需要紧急有创手术），以采取治疗措施恢复止血功能。基于药代动力学的研究结果，PT升高提示直接Xa因子抑制剂对血液循环的作用（FDA批准，包括利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班），aPTT升高提示达比加群（直接凝血酶抑制剂）的抗凝作用。然而，PT检测利伐沙班抗凝作用的敏感性为74%（95% CI，70% - 78%），阿哌沙班为56%（95% CI，47% - 64%）。并且PT试剂的敏感性差异很大。aPTT对达比加群的抗凝作用非常敏感（敏感性，98%[95% CI，89% - 100%]），但是无助于检测直接Xa因子抑制剂的抗凝作用。PT和aPTT有助于定量评价DOAC是否存在抗凝作用，但是无法区别治疗剂量和超治疗剂量。

PT升高提示检测时存在利伐沙班的抗凝作用。PT结果联合患者的临床表现和是否需要紧急外科手术，提示该患者可能能够从凝血因子和抗纤溶药物以及特异性逆转药物中获益。虽然推荐威胁生命或严重出血者给予了凝血制剂纠正DOAC相关凝血病，但是这已经超出了药物适应症。Andexanet alfa最近被FDA批准逆转直接Xa因子抑制剂。使用逆转药物时应该个体化，比如平衡出血的严重性和血栓的风险。

该患者的肝肾功能正常，这是非常重要的，因为肝肾功能障碍会延长DOAC的消除半衰期。而且，患者不能服用任何影响利伐沙班代谢的药物。特别是，P-糖蛋白（维拉帕米，决奈达隆）和CYP3A4（利托纳韦）抑制剂都能够延长消除半衰期。

评价DOAC相关出血患者时，最后一次服药时间也非常重要；按照药代动力学的研究，利伐沙班服下2-3h达到峰血浆浓度。因此，在药物完全吸收之前，会出现抗凝参数假正常的现象，这对故意或偶尔过量用药非常重要。该患者就诊前14h最后一次服用利伐沙班，这个时间已经超过了9-到12-h时间窗（预期血DOAC脓毒明显下降）。当不知道最后一次服药时间时，或使用逆转药物后血管外DOAC重新分布需要重新评价抗凝作用时，应该复查凝血实验。

抗-Xa因子检测能够评估血浆直接Xa因子抑制剂的浓度。同样，稀释凝血酶时间（dilute thrombin time）能够评估血浆中达比加群的药物浓度。这些实验应该用于服用DOAC的严重出血的情况下。一般来讲，任何DOAC血浆药物浓度低于30 ng/mL都提示DOAC无明显的抗凝作用。

如果无法获得稀释凝血酶时间结果，凝血酶凝血时间（thrombin clotting time）是一种常用的凝血实验，对达比加群的敏感性高达100%，可以用于排除达比加群的抗凝作用。但是，凝血酶凝血时间升高无法鉴别达比加群浓度是否和临床相关。值得注意的是，凝血酶凝血时间对直接凝血酶抑制剂很敏感，但是不能用于检测直接Xa因子抑制剂的作用，比如利伐沙班或阿哌沙班的作用。

该患者的利伐沙班抗-Xa因子浓度为167.5 ng/mL，超过了30 ng/mL提示利伐沙班存在抗凝作用。因为无特异性on-label的逆转药物并且合并严重出血、需要紧急外科手术、最后一次服药距离时间长等，所以给予凝血酶原复合物浓缩物2000IU和氨甲环酸1g。外科手术顺利，无明显并发症。手术后CT显示硬膜下血肿改善，临床症状缓解，出院。

1.PT升高（检测抗-Xa因子抑制剂）、aPTT升高（检测达比加群）提示在检测的时间点存在临床意义的药物作用

2.DOAC特异性凝血实验，比如抗Xa因子和稀释凝血酶时间，有助于为出血患者或需要紧急外科手术患者提供决策依据

3.在服用直接Xa因子抑制剂且存在有效抗凝的情况下，高达50%的患者PT正常。因此，PT正常不能排除利伐沙班、阿哌沙班或艾多沙班的抗凝作用

4.需要考量最后一次服用DOAC的时间。最后一次服药时间、药量和药物半衰期有助于解释凝血实验的结果

5.评价DOAC相关出血时应该多次检测凝血实验，特别是不知道最后一次服药时间或使用逆转药物后

来源： 脑血管病及重症文献导读

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