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新型内分泌治疗助力前列腺癌mHSPC规范化管理

Tags: 前列腺癌   内分泌治疗   规范化管理      更新:2020-08-10

一、前列腺癌:发病率逐年上升的男性常见恶性肿瘤

前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一,是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤,在肿瘤相关死亡中位列第2位。我国前列腺癌的发病率低于欧美国家,但近年来其检出率逐年升高,已成为威胁我国男性健康的重要恶性肿瘤。与欧美前列腺癌人群不同的是,我国初诊患者中晚期、转移性前列腺癌患者(mPC)的比例更高,预后更差。

转移性前列腺癌的包括mHSPC和mCRPC两部分。mHSPC是指对雄激素剥夺治疗(ADT)有疗效应答的转移性前列腺癌。mCRPC指持续ADT后疾病依然进展的转移性前列腺癌,即转移性去势抵抗性前列腺癌。患者一旦进入mCRPC阶段,预后一般较差。

二、精准识别mPC高危因素,在mHSPC阶段及时进行有效干预,是mPC长期获益的关键

在北京、上海和广州进行的一项研究结果显示,国内新诊断的前列腺癌患者中,54%的患者在诊断时已发生远处转移(包括骨和腹部器官转移),约38%的患者已发展到mCRPC阶段,相当于晚期的晚期。发生远处转移的患者,5年相对生存率从未转移患者的80%降至30%,无进展生存时间是未转移患者的一半。

mHSPC属于前列腺癌的晚期阶段,若能精准识别mPC的高危因素,在mHSPC阶段及时进行有效干预,阻止疾病进展到mCRPC,是mPC长期获益的关键因素。近年国内外指南均认为mHSPC阶段的主要治疗目标为推迟进展、延长生存。

三、阿比特龙:全源阻断雄激素生物合成的新型内分泌治疗药物

前列腺癌是一种雄激素敏感性肿瘤,内分泌治疗是前列腺癌的重要治疗方式,贯穿整个病程。阿比特龙通过抑制雄激素合成通路中关键酶CYP17的活性,有效阻断睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中雄激素的合成,使前列腺癌患者血液和骨髓中的睾酮水平降至检测下限,且持续维持至治疗结束,达到对机体雄激素合成的全面阻断。作为新型内分泌治疗药物的代表,阿比特龙在晚期前列腺癌的治疗业已取得突破性进展,国内外多个权威指南均推荐阿比特龙用于mHSPC及mCRPC的一线/标准方案。

四、LATITUDE研究:阿比特龙可为高危mHSPC患者带来全面获益

阿比特龙联合泼尼松治疗高危mHSPC的LATITUDE研究结果证实:较之安慰剂组,阿比特龙联合泼尼松+ADT(AAP+ADT)显着延长患者中位OS至53.3个月,使死亡风险下降34%;患者无影像学进展生存时间(rPFS)为33个月,使影像学进展或死亡风险下降53%。

阿比特龙联合泼尼松+ADT(AAP+ADT)显着延长患者中位OS至53.3个月,使死亡风险下降34%,阿比特龙联合泼尼松+ADT显着延长患者中位rPFS至33个月,使影像学进展或死亡风险下降53%,以阿比特龙方案为基础的起始治疗显着延缓中位PSA进展至33.2个月,降低PSA进展风险70%,以阿比特龙为基础的一线治疗是高危mHSPC赢得长期生存获益的重要起点,患者获益得以延续。

LATITUDE研究开启了mHSPC的治疗新时代,以阿比特龙为基础的一线治疗是高危mHSPC赢得长期生存获益的重要起点,患者获益得以延续。自2017年7月该研究结果在ASCO会议上首次发表,阿比特龙就被国内外权威指南共识一致强烈推荐用于高危mHSPC的治疗。

五、STAMPEDE研究:阿比特龙在更广泛mHSPC患者中的作用

近日,《欧洲泌尿外科》杂志发表的一篇最新文献,引起了前列腺癌领域专家学者的广泛关注。这篇题为《阿比特龙在“高危”和“低危”转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)中的作用》的文献是STAMPEDE研究的后续结果,文献揭示:阿比特龙对于mHSPC患者的治疗价值可能比过去认为的更高,治疗范围更广,高危或低危mHSPC患者皆可受益。

无论高危还是高肿瘤负荷mHSPC,阿比特龙均能降低死亡风险,阿比特龙联合泼尼松+ADT可使高危mHSPC患者死亡风险下降46%,阿比特龙联合泼尼松+ADT可使高肿瘤负荷mHSPC患者死亡风险下降40%。

阿比特龙能够降低低危患者死亡风险。按照LATITUDE标准,低危患者组中,阿比特龙联合泼尼松+ADT疗法显示出了明显的生存优势,与对照组相比,可将死亡相对风险显着降低34%(HR=0.66, 95% CI 0.44-0.98)。

对这项STAMPEDE研究最新结果进行总结可知,含阿比特龙的ADT+AAP疗法,适用于比过去所认为更广泛的mHSPC患者。

六、Hitting hard依然是高危mHSPC治疗的核心策略

高危mHSPC患者因病情进展更快、转移更加迅速。LATITUDE [4-5]研究显示,存在高危因素的mHSPC患者使用传统ADT治疗,病情进展中位时间仅7.4个月,中位OS仅34.7个月,一旦治疗失败便会进入更为棘手的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)阶段。因此,这类患者需要得到更多关注,采取更积极的治疗方案。

目前临床上倡导的“hitting hard”策略,指的正是针对高危mHSPC患者应采取一步到位、重锤猛击的治疗方式,早期即采用更为安全有效的新型内分泌治疗,使其病情尽早得到控制,避免或延缓转入mCRPC阶段。大量研究结果显示,阿比特龙对于高危mHSPC患者疗效及安全性显着,能够有效推迟患者病情进展,且改善患者生活质量。因此,对于这部分患者,应继续推行“hitting hard”的治疗理念,以使他们更大程度获益。

七、传统抗雄药物诸多弊端,复发耐药频现

传统抗雄药物作为一种类似物,阻断雄激素受体(AR)-配体激活过程,抑制 AR 易位到细胞核以及下游信号通路表达,但此法并不能完全阻断 AR 活性。多项关于晚期前列腺癌患者用药后睾酮水平的对比研究显示,ADT+比卡鲁胺组、ADT+氟他胺/比卡鲁胺组别虽然比单纯 ADT 组的睾酮水平有所下降,但是仍不能完全降至零。且传统抗雄药物易发生耐药。一般认为,这些耐药机制主要是由于 AR 扩增、点突变、AR 剪切突变的表达、瘤内分泌雄激素等原因,由此产生 AR 信号传导的替代机制,最终使绝大部分前列腺癌患者几年之内出现复发。另外,一项体外研究证实——长期使用比卡鲁胺,比卡鲁胺对雄激素的拮抗作用会转变为激动剂效应。而当转换成激动剂状态时,可导致肿瘤退行性变,进一步增殖恶化。

八、2020AUA《晚期前列腺癌指南》最新发布,mHSPC治疗重大更新

近日,美国泌尿外科学会(AUA)发布了针对晚期前列腺癌的循证指南,指南中除了细化前列腺特异性抗原(PSA)、影像学检查等措施以辅助诊断和疗效监测之外,对于晚期前列腺癌的用药方案也给出了指导意见。

AUA 指南在第 15 条和第 17 条中指出——对于转移性去势敏感性前列腺癌(mHSPC)的患者,临床医生应进行持续雄激素剥夺治疗(ADT)联合雄激素信号通路靶向治疗(醋酸阿比特龙+泼尼松、阿帕他胺、恩杂鲁胺)或化疗(多西他赛);且不应将传统抗雄药物(比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特)与促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂联合使用(强烈建议;A 级证据)。

综上所述,最新AUA 针对前列腺癌晚期治疗措施提供了多处建议,新型内分泌治疗药物阿比特龙业已成为mHSPC一线标准治疗方案,为更多中国转移性激素敏感性前列腺癌患者提供新的治疗选择。

祖雄兵,主任医师,博士生导师,中南大学湘雅医院泌尿外科主任,外科教研室副主任,中南大学男科研究所所长,泌尿外科研究所副所长,升华学者特聘教授、531人才,湖南省青年骨干教师,225高层次卫生人才、121创新人才,主持国家自然科学基金4项、科技部重点研发计划子课题1项,湖南省杰青、重点项目、重点研发计划各1项,主持获湖南省科技进步奖二、三等奖各1项,湖南省医学科技奖一、二、三等奖各1项,第一或通讯作者在EU、EMBO Reports、Oncogene、JU等杂志发表51篇SCI文章。

作者:zack 来源:肿瘤资讯
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