间变性大细胞
淋巴瘤(ALCLs)是一组比较常见的T细胞非霍奇金
淋巴瘤(T-NHLs)，它们具有相似的病理特征，但具有显著的遗传异质性。根据ALK重排的存在与否，ALCLs大致可分为ALK阳性或ALK阴性。
对62例T-NHLs患者的外显子测序发现在肌球蛋白基因上有一个既往未报道过的复发性突变，MSCE116K，仅见于ALK阴性的ALCLs。对238例T-NHLs患者进行额外测序证实了MSCE116K对ALK阴性ALCL患者的特异性，并进一步证明了14/15个突变病例(93%)同时携带DUSP22重排。
肌球蛋白是一种基本的螺旋-环-螺旋(bHLH)转录因子，与其他bHLH蛋白形成异二聚体调节淋巴细胞发育。E116K突变位于肌球蛋白的DNA结合结构域，不影响肌球蛋白-bHLH异二聚体的形成，但影响其结合到靶序列。
功能分析表明，MSCE116K为显性失活性变异，可逆转野生型肌球蛋白诱导的MYC和细胞周期的抑制作用。染色质
免疫沉淀测序和转录组分析发现，细胞周期调控基因E2F2是肌球蛋白的直接转录靶点。MSCE116K可逆转E2F2诱导的细胞周期阻滞，促进了CD30-IRF4-MYC轴的表达，IRF4又可与MSC启动子结合反过来诱导其表达。
最后，BET抑制剂JQ1会优先靶向表达MSCE116K的ALCL细胞。
综上所述，本研究揭示了ALCLs一个独特亚群中的一种新的复发性MSC突变是CD30-IRF4-MYC轴和细胞周期进展的重要驱动因素。
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