生物钟紊乱原理找到了！最近研究成果有望改变睡眠质量

近日，军事科学院军事医学研究院李慧艳研究员团队和张学敏院士团队合作在昼夜节律方面取得重大原创性突破。他们发现大脑视交叉上核(SCN)神经元的初级纤毛是调控机体节律的细胞器，揭示出“有形”生物钟的存在及其节律调控机制。北京时间6月2日凌晨，国际顶级学术期刊Science在线发表了这一成果的相关研究论文。

昼夜节律，又称生物钟，是生命体随地球自转、昼夜更替而呈现生理、生化、行为活动的节律性变化，是演化选择的结果。下丘脑前端的视交叉上核（SCN）是启动生物钟的关键元件，又称“中枢时钟”。

此次研究发现，SCN上的神经元中纤毛的信号机制使SCN的各个信号保持同步，纤毛每24小时伸缩一次，通过它可实现对机体节律的调整和时差的调节。在纤毛有缺陷的SCN切片中单个神经元的昼夜节律在外部扰动后将不再一致。SCN初级纤毛的节律性变化驱动了Hedgehog通路的节律性激活，进而调控多个核心生物钟基因以及神经递质等的振荡性变化。利用化学抑制剂Vismodegib特异阻断小鼠SCN区Hedgehog通路，可以发现给药后的小鼠也能够快速适应新的时间周期（1-2天）。

此次 “有形”生物钟的发现，对节律本质的认识和节律紊乱所致疾病的治疗具有里程碑意义，为节律调控新药研发开辟了全新路径，使机体对各种复杂环境的快速应对、快速适应成为可能。

随着对生物钟研究的不断深入，生物钟的本质以及其与人体各种疾病的相关性和机制也得到深入发掘，如生物节律紊乱与免疫炎症紊乱的相互作用，以及二者对抑郁症发病的共同作用。

抑郁症中生物节律紊乱与免疫炎症的相互作用

生物节律紊乱与炎症在抑郁症中主要通过神经内分泌 及肠道微生物两种渠道进行相互作用。

1、 通过神经内分泌方式相互作用

大多数抑郁症患者伴有睡眠节律紊乱夜间睡眠时间的减少会改变炎症因子如白介素（interleukin, IL）-6 分泌的昼夜节律，导致夜间 IL-6 水平降低，白天IL-6水平升高。IL-6可以通过血脑屏障进入大脑，激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，调节促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的分泌，影响皮质醇的分泌节律。

与此同时，IL-6和干扰素（IFN）-γ 会抑制慢波睡眠（SWS）和快动眼睡眠（REM），导致患者的睡眠结构发生变化，即 REM 睡眠潜伏期缩短及SWS减少

2、 通过肠道微生物相互作用

肠道微生物的种群构成及功能活动都遵循节律，受到生物钟基因的调节。因此，生物节律紊乱会改变肠道微生物的组成，主要表现为菌群多样性和丰度下降，抑郁症患者常见粪球菌属和粪杆菌属等抗炎类菌属丰度降低，其中大肠杆菌属丰度降低会导致IL-6水平升高，乳酸杆菌属丰度降低时IL-2水平升高。抑郁症患者的肠道免疫被破坏，会导致肠易激综合征和炎症性肠病等。

另一方面，胃肠道的上皮和粘膜细胞中存在 Toll 样受（TLR），它在外来抗原的先天免疫识别中起关键作用，TLR 在核受体 RORα 和 REV-ERBα 的调节下产生节律性表达，而炎症导 致的微生物群耗竭会导致REVERBα 表达增多，这加强了对 TLR 的抑制作用，导致 TLR 表达降低，从而影响正常的生物节律。

生物节律紊乱与免疫炎症相互作用在抑郁治疗中的应用

在抑郁症的治疗中可选择对生物节律和免疫炎症均有疗效的方法，或是采用联合治疗同时对二者进行改善。

1、 褪黑素治疗

在抑郁症中常见褪黑素水平降低和促炎过程增加。褪黑素通过降低 IL-1β 和肿瘤坏死因子 （TNF）-α水平来减少神经炎，从而恢复脑源性神经营养因子（BDNF）的活性，最终改善抑郁状态。

目前，褪黑素 MT1/MT2 受体激动剂阿戈美拉汀被证明能通过使褪黑激素节律正常化来改善大鼠的焦虑和抑郁症状。一项对于21种抗抑郁药物进行网络 meta 分析的研究结果显示，阿戈美拉汀在疗效和患者耐受性方面都名列前。MT1/MT2激动剂雷美替胺 （RMT）可以使细胞因子IL-6、IL-1β水平正常化，对患者抑郁症状具有显著的改善作用。

2、 光照治疗

光照治疗最常用于季节性情感障碍的患者。季节性情感障碍患者在冬季表现出更高的巨噬细胞活性和更低的淋巴细胞增殖，巨噬细胞产生的促炎细胞因子IL-1β 和TNF-α，以及辅助性T细胞（Th）-1产生的细胞因子、干扰素（IFN）-γ，浓度均显著升高。

光照治疗能够降低淋巴细胞和巨噬细胞活性，从而降低促炎细胞因子水平。同时，光照能通过生物钟系统改善抑郁症状。视网膜上的感光视网膜神经节细胞（ipRGCs）在接收到光信息后，通过视交叉上核和下丘脑背内侧核的连接到达视前区和脑干等区域形成感光通路，促使褪黑素分泌，调节昼夜节律和睡眠，改善患者的情绪和认知功能。

3、 急性睡眠剥夺治疗

睡眠剥夺（SD）治 疗是使患者在原本睡眠时间保持整夜或部分时间清醒状态，在大部分抑郁症患者中可以起到强烈的快速抗抑郁作用。研究表明，SD 对参与昼夜节律、免疫功能和炎症反应通路中的生物钟基因表达有强烈影响，其中通过NF-κB信号通路的TNF-α表达升高最为显著。在 SD后，抑郁症患者的免疫系统节律性改变会暂时正常化，并且SD能够通过延长清醒时间使患者的SWS暂时回到正常水平，从而改善抑郁症状。

目前针对生物钟的研究较为丰富，未来生物钟的各项研究成果也将越来越多地应用到临床诊疗中。

参考文献：

[1] HAI-QING，SEN LI，YU-LING XU, et al. Rhythmic cilia changes support SCN neuron coherence in circadian clock [J]. SCIENCE, 1 Jun 2023,: 972-979

[2] 魏喆懿,王凡,黄秦特,徐初琛,张梦珂,石书香,洪武. 生物节律紊乱与免疫炎症相互作用在抑郁症发病及 治疗中作用研究进展 [J]. 中国神经精神疾病杂志, 2023.02.010: 1002-0152