不同分子亚型的
乳腺癌预后不同。既往利用病理学完全缓解（pCR）来预测预后，但对某些分子亚型并不适用，因此找到替代标志物尤为必要。墨西哥一项研究表明，新辅助化疗（NAC）后残余肿瘤中Ki67降低是DFS和OS显著的预后因素。结果近日在线发表于《The Oncologist》杂志。
背景和目的：
乳腺癌（BC）是一种异质性疾病，过去的十年，基因表达研究已经能够鉴别出不同分子亚型患者具有不同的预后。早期试验采用pCR作为长期治疗有效性的替代指标。然而，对未实现pCR的患者，应该考虑其他生物标志物，从而确定可从进一步辅助治疗中获益的患者。Ki67是一种不同细胞周期阶段（除G0静止期）在细胞核中表达的蛋白。目前，已有多项研究将Ki67作为NAC后pCR率的预测因素。当对于新辅助后具有残余病灶的患者，Ki67的预测作用还了解甚少。所以，此研究的目的是，在NAC后未实现pCR的患者中，评估Ki67水平对长期预后的作用。
方法：
435例IIA~IIIC期BC患者纳入到研究中。患者标准NAC（蒽环类药物+紫杉醇）后无pCR。根据
免疫组化（IHC），将BC定义为以下亚组：管腔A型（ER阳性和PR阳性>20%，HER2阴性，Ki67低）、管腔B型（ER阳性或阴性，PR低，HER2阴性，Ki67高）、三阴性（ER阴性，PR阴性，HER2阴性）、HER2阳性（ER阴性，PR阴性，HER2阳性）、管腔B型/HER2阳性。
根据NAC后Ki67的改变将患者分为：降低组（NAC治疗后，残余肿瘤比最初核心活检的Ki67水平至少降低1%），非降低组（NAC后，Ki67水平增加或无改变）。
DFS的定义为行BC手术当天到局部或远处复发的时间，OS的定义为自BC确诊当天到任何原因死亡或失访的时间。
结果：
基线特征：
435例患者符合入组标准。患者中位年龄为50岁（范围，25~84），52%的患者为绝经前。25%的患者为管腔A型BC，45%为管腔B型，14%为三阴性，5%为HER2阳性，11%为三阳性。NAC前，肿瘤平均大小为6.2cm，68%的患者为T4~T4期，92%淋巴结阳性。52%的患者
临床分期为IIIA~IIIC期，46%为高组织学分级。NAC后，44例患者（10%）行保乳手术。中位残余肿瘤大小为2.5cm（范围，0~5），137例患者（32%）病理学淋巴结状态为ypN0，160例（37%）为ypN1，97例（22%）为ypN2，38例（9%）为ypN3。
Ki67：
NAC前Ki67阳性的中位百分比为20%，NAC后降至10%。57%的残余肿瘤的Ki67阳性率至少降低1%。
DFS：
中位随访期为27.4±14.9个月。总体DFS为43.9个月（95% CI，40.8~47.1）。Ki67水平降低的患者比未降低的患者具有更长的中位DFS：47.6个月（95% CI，44.1~51.3）vs 38个月（32.7~43.3）（P <0.001）。Ki67水平降低的患者中，3年DFS率为82.8%（79.3~91.6），Ki67未降低者为56.4%（45.0~67.8）。
单变量分析显示，影响DFS的其他因素包括AJCC分期（II期，78.6（70.5~86.6）vs III期，59.2（45.5~72.9）；P<0.001）；ER状态（阳性，76.1（68.2~83.9）vs 阴性，57.3（42.6~72.1）；P<0.001）；PR状态（阳性，73.0（63.9~82.0）vs 阴性，67.4（55.2~79.5）；P<0.001）。管腔A型、三阴性、HER2阳性和管腔B型/HER2阳性的DFS和OS无显著性差异。相反，在管腔B型患者中，Ki67降低者比未降低者具有较长的DFS（47个月（39.7~47.6）vs 36.2个月（29.2~43.3）；P=0.001）。多变量分析显示，Ki67的差异为所有患者DFS的高度显著的独立预测因素，HR为3.39（1.8~6.37；P<0.001）。
OS：
总体OS为67.2个月（64.3~70.2）。Ki67降低者与未降低者的中位OS分别为71.2个月（68.3~74.2）和55.9个月（50.9~60.9）（P<0.0001），相应的3年OS率分别为97.0%（93.7~100）和69.0%（57.6~80.4）。管腔B型患者中，Ki67降低者的OS为70.7个月（66.7~74.8），未降低者为52.9个月（46.2~59.7）（P<0.0001），3年OS率分别为95.1%（89.6~100）和60%（40.2~79.7）。
单变量分析显示，影响OS的因素为
临床分期（II期，90.8（85.0~90.0）vs III期，76.0（64.4~87.5）；P<0.001）；ER状态（阳性，89.8（84.7~94.8）vs 阴性，69.0（51.7~86.2）；P<0.006）；PR状态（阳性，88.9（83.2~94.5）vs 阴性，78.1（66.3~89.8）；P=0.040）；初始Ki67水平（高于20%，88.4（80.7~96.0），低于或等于20%，84.3（77.2~91.3）；P=0.048）。多变量分析表明，Ki67的差异为OS的显著独立预测因素，HR为7.03（2.6~18.7；P<0.001）。
Ki67降低vs未降低患者的DFS和OS：所有肿瘤类型的DFS（A），管腔B型的DFS（B），所有肿瘤类型的OS（C），管腔B型的OS（D）。
结论：
NAC后残余肿瘤中Ki67降低为DFS和OS的显著预后因素。Ki67的改变可准确识别具有高复发和死亡风险的患者，该标志物在管腔B型患者中尤其显著。在管腔B型患者中，Ki67的降低比已知的癌症预后因素（如临床分期和激素受体状态）具有更重要的预测作用。需要进一步的试验检测新的治疗策略来改善BC患者的预后。
点评
NAC后pCR与良好的长期结局强烈相关，然而，未实现pCR的患者可具有不同预后。不幸的是，直到现在，还没有明确的生物标志物可以作为预后的预测因素。对于ER阳性BC患者，此问题更为困难，这是由于此类患者具有较低的pCR率，并且区分具有良好预后和不良预后的患者具有高度挑战性。因此，迫切需要一种生物标志物来替代pCR。
此研究发现，NAC后残余肿瘤中Ki67的改变可用于鉴别具有较好预后的患者，尤其是ER阳性BC患者。结果显示，NAC后，哪怕Ki67评分自基线绝对降低1%就与良好预后相关。
鉴别出NAC后处于高风险的患者对于其个体化治疗策略的制定非常重要。NAC后Ki67未降低的患者具有较差的DFS和OS结局，这使得为此类患者制定专业化的治疗方案提供了可能。这就是Ki67测量的意义所在，也是此研究值得关注的原因。
值得注意的是，在许多情况下，由于不同的观察者和不同的实验室会产生不同的Ki67测量结果，因此业界对Ki67测量的可重复性产生了担忧。另外，所有评估基线和NAC后Ki67水平差异的研究都使用了不同的方法学，因此前瞻性研究对于验证不同的方法学非常必要。
原始出处：
Paula Cabrera‐Galeana, et al. Ki67 Changes Identify Worse Outcomes in Residual Breast Cancer Tumors After Neoadjuvant Chemotherapy. The Oncologist. February 2018.
来源：肿瘤资讯
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