急性肾损伤的个体化治疗

综述目的

急性肾损伤（AKI）是由不同原因引起的复杂综合征，能够增加发病率和死亡率，因此是一种异质性很强的综合征，“一刀切”的治疗方法可能行不通。本综述旨在探讨AKI个体化治疗策略的潜力。

最新进展

传统的AKI诊断是基于血清肌酐和尿量变化，但这两个功能性生物标志物有局限性。最近研究根据临床特征、生物标志物和病理生理途径，确定了不同的AKI表型。生物标志物，如胱抑素C、NGAL、TIMP2、IGFBP7、CCL14和DKK-3，能预测AKI进展、肾脏恢复和预后。生物标志物指导的干预措施，如KDIGO集束化治疗，证明可改善特定患者肾脏预后。

总结

个体化的AKI治疗和相关研究越来越重要，能识别不同的AKI表型并且具有潜在的精准干预能力。利用生物标志物和临床特征，医生可将患者分为不同表型，从而实现更个体化的治疗。这篇综述强调了个体化AKI治疗的潜力，但需进一步研究和大规模临床试验来验证这些方法的有效性。

引言

AKI是一种综合征，而不是一种疾病，因为它可以由不同的原因引起，包括脓毒症、手术和肾毒性药物。这种综合征的病理生理学很复杂，目前还没有完全了解。AKI是危重症患者的常见并发症，发病率从20%到50%不等，在不同患者群体中有所不同。过去缺乏标准化的定义，但现在KDIGO定义了AKI的诊断和分期，该定义基于血清肌酐和/或尿量变化。然而由于AKI生物标志物用于检测功能保留的肾脏损伤(“亚临床AKI”)，且这种损伤与远期不良预后相关，急性疾病质量倡议小组(ADQI)提出了AKI的新定义，结合功能与损伤生物标志物。此外，作者还引入了一个反映“亚临床AKI”时期的新概念(1S-AKI)。

患者潜在易感性也影响AKI的发生。包括慢性肾病、糖尿病和高血压在内的合并症与AKI风险增加有关。与未患AKI相比，AKI患者死亡率增加，ICU住院时间延长，医疗费用增加。

过去几十年里，研究了几种药物和干预措施来预防或治疗AKI，但都没有成功。目前尚无专门的治疗方法。缺乏有效治疗的一个原因，可能是过去使用“一刀切”方法，不能解释这种复杂综合征的异质性。最近发现了AKI的不同表型，基于这些新数据，不太可能找到一颗治愈所有AKI病例的灵丹妙药。

因此，像其他医学领域(如血液学或肿瘤学)应用的个体化方法，可能会减少这种综合征的异质性，并确定对特定治疗有反应的AKI表型。使用新型肾脏生物标志物进行诊断，有望及时实施预防措施或特定治疗。

这篇综述中，我们将提供AKI表型的全面概述以及个体化治疗方法的最新进展。

病理生理学

AKI的特征是肾小球滤过率突然下降或/和肾小管损伤，这可能是由灌注不足、肾毒素和炎症介质等因素引起。这些病理生理机制不应视为独立存在，而应视为一个整体，相互影响。为了指导AKI的个体化治疗，确定AKI的诱发和持续机制至关重要。在危重患者中，AKI常因炎症反应加重而引起，通常由脓毒症、创伤或大手术引发。脓毒症仍然是ICU人群AKI的最常见原因。最近的研究已将焦点从脓毒症相关AKI的大循环改变引起肾血流量减少，转移到微循环改变。肾小球入球和出球小动脉之间的微血管分流，会对肾小球的生理功能产生负面影响，从而导致肾小球率过滤降低。这些变化是由toll样受体的激活和多种细胞因子的释放导致的肾脏炎症引起的，细胞因子导致白细胞激活并聚集到炎症组织中。然而，最近的研究表明，AKI组织病理学改变，特别是脓毒症相关的AKI，通常不是很明显。尽管如此，但是一旦发生，通常代表肾功能不全持续存在。炎症以及大血管灌注不足引起的微循环改变可导致活性氧的形成，进而通过DNA损伤和连续凋亡或直接坏死对肾细胞造成损伤。

AKI表型分析

在危重患者中，常见的几种综合征，包括急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、心力衰竭、谵妄等。所有这些都可能由不同因素引起，受不同的易感性影响，并且有多种不同的临床表现，导致这些综合征有机会表型化。表型可以看作是一种疾病的外在特征。就AKI而言，有不同的临床表现(例如，尿少与肌酐升高)、转归和严重程度。这些特征为进一步将AKI群体细分为亚表型提供了机会，就像其他疾病那样。根据这一定义，亚表型代表的患者群体，具有相同的临床特征、易感性，如流行病学特征、生物标志物、转归或对某些干预措施的反应。

然而，内表型是指某种综合征的特定病理生理过程，意味着一种临床表型可以由不同的内表型引起。这一定义已经在其他综合征中得到很好认定，并成为不同医学领域精准治疗的基础。AKI及其表型之间复杂的相互依赖关系如图1所示。

图1所示，生物标志物、AKI及其表型之间的复杂关系。患者相关因素影响AKI的发展及其病程。然而AKI的临床趋势可以包括在表型定义中。生物标志物一方面可以用于AKI的表型分类，也可以用于AKI的预测。最后，所有这些努力都是为了指导AKI治疗

基于临床特征的亚表型研究

对综合征进行亚表型分型的目标，应该始终是获得对综合征本身更细致的观点，加深对病理生理学的理解，并能够在异质性较小的人群中研究治疗效果。这种方法即所谓的“富集”，最近已经有相关综述。目前根据KDIGO标准对AKI进行的分类，仅基于肌酐升高和尿量减少，是一种广义的分类，其优点是易于应用于许多情况。然而，它也有缺点。虽然将AKI的严重程度分为三个阶段，但没有考虑AKI的时程性，也没有考虑肾脏恢复或复发性AKI发作的临床走向。如果只关注基线肌酐的增加，可能会丢失重要的信息，并对AKI应用过于笼统的观点。与此相一致的是，多项研究表明，早期肌酐升高速度也可用于AKI亚表型，并且速度增加与较差的预后相关。然而，不仅仅是AKI的早期阶段提供了对AKI表型进行亚分类的依据。最近的一项研究根据肌酐升高趋势确定了AKI的亚表型。作者将患者分为两组，一组肌酐在72小时内下降，另一组肌酐持续升高超过72小时。早期肾脏恢复并在72小时内肌酐下降与死亡率降低相关。Kellum等根据AKI的持续时间和复发情况，确定了AKI后恢复的不同亚型。确定了五种不同的AKI恢复模式：早期持续逆转(不到7天AKI持续恢复)、晚期逆转(超过7天AKI持续恢复、但在出院前)、AKI完全恢复但出院前复发、AKI未完全恢复但出院前复发，以及AKI没有任何恢复。随着AKI持续时间的增加，死亡率随之增加。早期持续逆转的总生存率最高，而没有恢复的总生存率最低。例如，在90天死亡率中，早期持续逆转的死亡率为3.5%，晚期持续逆转死亡率为10.5%，恢复后复发的死亡率为13.6%，未恢复但复发的死亡率为49.9%，未恢复的死亡率为53.4%，差异有统计学意义。之后的随访研究证实了这一发现，表明AKI持续时间越长，需要更频繁地肾脏替代治疗(RRT)，死亡率更高。ADQI在最近的共识报告中纳入了这一证据，并定义了暂时性(<48小时)和持续性AKI(>48小时)。

AKI亚表型的生物标志物

仅仅根据临床特征来定义AKI是不够的，因为肌酐和尿量这两种功能生物标志物存在一些局限性。基于生物标志物对疾病进行分类，已经在不同领域显示出可喜的结果。肿瘤学中的生物和遗传标记物已经得到应用，可以指导更个体化的治疗。近年来，在AKI领域采用这种方法，产生了大量的研究。AKI的生物标志物包括胱抑素C、中性粒细胞明胶酶相关运载脂质蛋白(NGAL)、肾分子(KIM)-1、基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)-2、胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)7、不同的白细胞介素和其他检测或反映损伤的分子。一些研究表明，NGAL水平升高预示着AKI进展、RRT的需求和死亡率增加。然而，NGAL也有一些局限性，因为该标志物在慢性肾脏疾病患者中也会升高，在没有肾脏损害的全身炎症反应中也可以检测到NGAL水平升高。此外，NGAL还可用于检测无功能丧失的肾损害(“亚临床AKI”)，提示死亡率增加。胱抑素C也是一种功能性生物标志物，已广泛使用，可用于计算肾小球滤过率。胱抑素C分子量小，在肾小球中自由滤过，在肾小管几乎完全重吸收(99%)。多项研究表明胱抑素C也可预测AKI进展。TIMP2和IGFBP7是参与细胞周期阻滞的两个标志物，用于检测肾脏应激。TIMP2和IGFBP7可用于预测不同队列AKI的进展。与NGAL相反，TIMP2和IGFBP7不受并发症的影响。与AKI严重程度相同、但TIMP2和IGFBP7水平未升高的患者相比，IMP和IGFBP7水平升高的AKI患者，预后更差。

生物标志物也用来预测肾脏恢复。C-C基序趋化因子配体(CCL)14和dickkopf (DKK)-3可以区分持续性和暂时性AKI。这两种分子都是肾纤维化的标志物，认为是肾脏恢复的一个重要因素。一些研究已经确定CCL14是预测持续性AKI的有效生物标志物。目前正在研究其他一些生物标志物来区分持续性和短暂性AKI。

基于现有的证据，关于生物标志物使用的建议，在最近的ADQI共识声明中有相关推荐。建议使用生物标志物检测“亚临床AKI”(1S期)，在不发生功能损失的情况下检测肾脏损伤。此外，ADQI建议进一步将AKI分为生物标志物阳性AKI和生物标志物阴性AKI。

AKI表型分析的局限性

生物标志物对诊断AKI和确定临床转归是有用的。然而，在使用生物标记物进行表型分析时需要考虑它的局限性。由于并发症和药物等因素，生物标志物的准确性可能会有所不同，对生物标志物浓度变化的研究有限。研究应侧重于建立有效的临界值和标准化的测定技术，以便在不同的临床场景中获得一致和可靠的结果，就像对TIMP2*IGFBP7所做的那样。最后，生物标志物的识别能力仅是管中窥豹，然而AKI是一种复杂综合征，有不同的发展趋势。生物标志物应结合临床表现和其他工具一起诊断。

AKI的个体化治疗

预防是AKI最好的治疗，因为没有可行的治疗方法。下文中，我们将探讨如何以更个体化的方式来解决这个问题。未来AKI治疗的可能路径如图2所示。

图2传统AKI治疗途径与未来可能的新型治疗途径比较

当前的管理标准 —— 一刀切吗?

KDIGO指南建议对有AKI风险的患者实施一系列支持措施，包括密切监测肾功能，优化血流动力学和容量状态，实施功能性血流动力学监测，避免高血糖(目标范围110 - 150mg / dl)，并尽可能避免使用肾毒性药物。然而所有这些干预措施都与重大潜在风险相关。例如，对血糖水平进行更严格的限制；可能导致危及生命的低血糖症；血流动力学监测的实施与感染和出血风险增加有关；识别进展的AKI高危患者，可获得更有针对性的治疗方法和更好的资源分配。虽然KDIGO指南建议在AKI高风险患者中实施集束化治疗，但研究表明，这些措施在日常实践中并未实施。

更个体化的方法

过去已经出现了一些更个体化的AKI治疗方法，血管加压药的差异化使用就是例子。虽然广泛认为去甲肾上腺素是标准的血管加压药，但可能并不适用于所有情况。最近一项研究表明，心脏手术后肾素水平的升高，与发生血管麻痹和AKI的风险增加有关，据推测肾素水平升高是内源性血管紧张素II缺乏的结果，其基础是血管紧张素转换酶(ACE)活性降低。因此使用外源性血管紧张素II作为血管加压剂可能具有积极作用，可以预防血管麻痹和AKI的发生。血管加压素，另一种临床可用的血管升压药，是另一种更个体化治疗方法，在降低心脏手术后AKI发生率方面显示出良好的效果。最近研究表明，不同的AKI亚表型，其对血管加压素的反应不同，肾脏结局也不同。作者构建了两种不同的AKI亚表型：亚表型1和亚表型2，前者的特点是肾功能较好，脓毒症发生率较低，血管加压素使用率较低，急性呼吸窘迫综合征发生率较低，内皮细胞活化标志物也较低。研究不仅能够证明两种表型之间在肾脏恢复和死亡率方面的显著差异(1比2具有更高的恢复率和更低的死亡率)。还证明与亚表型2相比，亚表型1对血管加压素的反应更好。

灵丹妙药-生物标志物和个体化策略联合治疗AKI

近年来，寻找一种“一刀切”的治疗方法已经不再是研究重点，而是采用在其他领域已经验证过的精准医学方法。近年来在AKI领域，一些应用生物标志物指导的个体化治疗方案，已经得到了评估，但仍在研究中。PrevAKI试验前瞻性地研究了生物标志物引导的KDIGO治疗策略，TIMP2和IGFBP7用于识别心脏手术患者的AKI高风险。这些患者被随机分组，接受标准治疗(对照组)或实施KDIGO治疗(干预组)，两项试验均显示，干预组与对照组相比，AKI发生率显著降低( PrevAKI：主要结局是心脏手术后72小时内AKI发生率；PrevAKI II试验的次要结局是心脏手术后72小时内中度/重度AKI ) 。BigpAK试验在接受腹部手术的患者中证实了这些发现。本研究对TIMP2*IGFBP水平在0.3 ~ 2.0之间的患者进行亚组分析，结果显示干预组AKI发生率明显低于对照组。BigpAK-2试验目前正在进行中，这些研究结果，在一项多中心的随机对照试验(NCT04647396)中得到了验证。

肾脏恢复与否影响AKI预后，RUBY试验在识别是否能发展为持续性重度AKI方面显示出优越性，在这项多中心前瞻性观察性研究中，364名患者纳入研究。在本研究测试的生物标志物中，尿C-C基序趋化因子配体14 (CCL14)预测持续3期AKI的能力最好，其受试者工作特征曲线(AUC)下面积(95%置信区间，95% CI)为0.83(0.78-0.87)，AUC显著大于其他相关生物标志物，包括尿KIM-1、血浆胱抑素C和尿中性粒细胞明胶酶相关运载脂质蛋白。此外，最近发现CCL14与速尿应激测试(FST)联合使用，可以预测达到需要RRT的绝对指征。FST是一种成熟的功能测试。在本研究中，首次使用利尿剂的患者静脉给予速尿1 mg/kg，而既往使用利尿剂的患者静脉给予速尿1.5 mg/kg，如果连续两小时内尿量超过200ml，则认为患者为FST阳性。研究证明，FST阴性与尿CCL14升高相结合，在预测达到RRT绝对指征方面明显优于单独使用FST或CCL14。

结 论

在不同的医学领域，建立更细的亚表型综合征方法是一个很好的概念。然而，在AKI领域，尚未建立使用不同生物标志物和其他工具进行分类的方法。为了将AKI亚表型应用于临床实践，为医生提供临床决策支持工具，需要进行大量前瞻性多中心研究。这些研究应该以患者预后改善为中心，而中/重度AKI应该达到这个结局。虽然PrevAKI和BigpAK试验表明中/重度AKI减少了，但仍需要明确的多中心研究。需要证据证明，损伤与功能性生物标志物的联合可以更好地表示AKI，并且这一新定义可以转化为更好的结局。在未来，人们会寻找几种损伤生物标志物与功能标志物相结合，以便对AKI进行更详细的表征。通过应用这种详细分类，可更个体化的方式指导干预，更有效地分配资源，并为患者提供适当的护理模式。但需要进一步的临床研究，使用这些表型来指导干预措施。