Circulation：Torin1瞬时处理iPSC来源的心肌细胞可提高心肌细胞的成熟度

目前，诱导人多能干细胞(iPSCs)分化成心肌细胞的方案能够产生由心肌肌钙蛋白T表达决定的高纯度心肌细胞群。但这些心肌细胞仍未成熟，更接近于胎儿状态；与成年心肌细胞相比，最大收缩力较低，上升速度较慢，线粒体功能未成熟。iPSCs来源的心肌细胞的不成熟可能是心肌细胞治疗心脏病临床转化的一个主要障碍。在发育过程中，心肌细胞经历了从胎儿的增殖状态到出生后的较为成熟但静止状态的转变。雷帕霉素信号通路(mTOR)的机制靶点在营养感知和生长中起着关键作用。研究人员推测瞬时抑制mTOR-信号通路可使心肌细胞进入静止状态，促进心肌细胞成熟，现开展研究对此进行验证。

研究人员利用小分子调控Wnt信号通路，从3个人iPSC系中分化出心肌细胞。Torin1(0-200 nmol/L) 在多个结点被用于抑制mTOR通路。研究人员量化了成熟iPSC心肌细胞的收缩、代谢和电生理特性。利用小分子抑制剂，pifithrin-α，抑制p53信号，和nutlin-3a，MDM2的小分子抑制剂来上调增加p53的激活。

与空胶囊对照相比，Torin1 (200 nmol/L)可将静止细胞的比例从24%增加至48%。Torin1以剂量依赖性方式显著增加了选定的肌节蛋白和离子通道的表达（从开始跳动后给药）。经Torin1处理的细胞的相对最大收缩力和最大耗氧量增加、上升时间缩短、下行速度增加。Torin1治疗还可增加p53蛋白的表达，这一效应可被pifithrin-α抑制。相反，nutlin-3a可独立上调p53，导致TNNI3表达增加；与Torin1协同作用时可进一步增加p53和TNNI3的表达。

使用Torin1对人iPSC来源的心肌细胞进行瞬时处理，可使细胞进入静止状态，提高心肌细胞的成熟度。

Jessica C. Garbern， et al.Inhibition of mTOR Signaling Enhances Maturation of Cardiomyocytes Derived From Human-Induced Pluripotent Stem Cells via p53-Induced Quiescence.Circulation. 2020；141：285–300

来源：MedSci原创

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