最近，越来越多的证据表明LncRNA在人类肿瘤发生中起到重要作用。然而，LncRNA在人
胃癌中的功能仍然很大程度上未知。
近日，南京医科大学德伟等人在Genome Biology杂志发表题为：A novel long noncoding RNA HOXC-AS3 mediates tumorigenesis of gastric cancer by binding to YBX1的研究论文（图1），发现一个新的LncRNA-HOXC-AS3在
胃癌组织中显着高表达，并证实HOXC-AS3通过与转录因子YBX1结合，从而介导
胃癌发生。
胃癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，也是东亚地区最常见的胃
肠道恶性肿瘤。对大多数患者来说，胃癌被确诊时往往已经是晚期并伴有恶性增殖，晚期患者预后很差。因此，需要进一步的研究来发现和开发胃癌
诊断和治疗的有效生物标志物和靶标。
迄今为止，胃癌研究主要集中在编码基因，然而，蛋白质编码序列在人类基因组中的占比不到2％。长链非编码RNA（LncRNA）已被证实在多种肿瘤中起关键作用，这其中当然也包括胃癌，但LncRNA影响肿瘤发生的生物学机制尚未得到很好的表征。
1、通过分析胃癌RNA表达谱分析数据鉴定HOXC-AS3
通过胃癌RNA表达谱分析发现HOXC-AS3在胃癌组织中显着高表达，分析来自TCGA的胃癌LncRNA RNA-seq数据，HOXC-AS3依然高表达。
2、H3K4me3和H3K27的增加乙酰化激活HOXCAS3，导致HOXCAS3在人类GC组织中上调并且与预后不良相关
HOXC-AS3在GC中经常增加。组蛋白修饰异常，启动子的组蛋白位点H3K4me3和H3K27Ac的增加可部分解释HOXC-AS3的显着激活。
3、在体外细胞实验中，HOXC-AS3调节胃癌细胞增殖和迁移
过表达HOXC-AS3会促进细胞S期进展，敲低HOXC-AS3会显着诱导胃癌细胞凋亡。
4、在体动物实验中，HOXC-AS3调节体内胃癌细胞增殖和迁移
通过shRNA慢病毒构建敲低HOXC-AS3胃癌细胞稳转株，通过裸鼠成瘤实验，与对照组相比，敲低HOXC-AS3后，瘤体明显更小。尾静脉注射敲低HOXC-AS3胃癌细胞稳转株，与对照组相比，敲低HOXC-AS3后，肺转移更少。
5、HOXC-AS3与YBX1相互作用
通过三次独立的RNA pull-down实验，发现HOXC-AS3与YBX1相互作用。RIP实验进一步证实了这一点。YBX1是已知在肿瘤中由重要作用的转录因子，因此，HOXC-AS3可能是通过结合YBX1进而影响其他基因的转录，从而调控胃癌发生。
6、大量与细胞增殖、迁移相关的基因通过HOXC-AS3和YBX1的相互作用调控
敲低HOXC-AS3 / YBX1后，多个与细胞增殖、迁移相关基因表达被抑制，YBX1是通过与靶基因的启动子区域结合来调节基因转录，通过ChIP实验证实，敲低HOXC-AS3后，YBX1与大多数调节基因启动子之间的结合减弱。表明HOXC-AS3可能通过调节YBX1与其靶基因启动子区域之间的关联来发挥调控作用。
7、HOXC-AS3调节HDAC5的表达
肿瘤细胞中HDAC5的异常激活导致多种基因的失调，这些基因主要参与增殖、迁移和
血管生成的调节。HDAC5是HOXC-AS3和YBX1的共同靶标，HOXC-AS3敲低后，HDAC5表达倍数发生显着变化。
HDAC5在60对胃癌组织中显着上调，进一步分析表明HOXC-AS3与胃癌组织中HDAC5的表达呈正相关。敲低HOXC-AS3后，HDAC5蛋白随之降低。敲低YBX1会逆转因HOXC-AS3对HDAC5的增加。此外，敲低HDAC5会抑制胃癌细胞增殖和迁移，敲低HDAC5会逆转HOXC-AS3对胃癌细胞的生长和迁移促进作用。
这些结果证明HOXC-AS3至少部分通过调节HDAC5表达发挥其功能。
总之，异常的组蛋白修饰介导的新型LncRNA HOXC-AS3的激活通过与YBX1的相互作用，进而激活大量基因的转录，促进胃癌细胞增殖和迁移。论文中的数据揭示了HOXC-AS3在胃癌发生中的作用，并且可能提供使用HOXC-AS3作为胃癌患者的潜在生物标志物和治疗靶标的策略。
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来源： BioWorld
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