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探案:“深藏不露”的发热原因

Tags: 反复发热  分歧杆菌  畏寒  更新:2018/10/9
一、病史简介

男性,49岁,江西人,2018-06-13入住中山感染病科

主诉:反复发热1年

现病史:

2017年6月起无明显诱因下出现反复发热,Tmax 39.5℃左右,伴有畏寒,否认其它伴随不适。发热间隔数日至2周不等,当地诊所通常静滴药物(具体不详)1日后体温恢复正常,或持续2-3天后自行下降至正常。在当地医院,自述多次验血及胸部CT均无异常发现。

入院前3日再次出现发热伴畏寒,Tmax 39.6℃,否认其他伴随症状,遂至我科就诊,拟“发热待查” 收入院。

神清,精神可,纳夜眠可,二便正常,一年内体重减轻5kg。

既往史及个人史:诊断2型糖尿病2年余,口服阿卡波糖及格列美脲。从事厨师工作。

二、入院检查(2018-06-13)

体格检查

T:37℃,P:82次/分,R:20次/分,BP:130/85 mmHg

神清,精神尚可,浅表淋巴结未及明显肿大,心脏各瓣膜区未及杂音,双肺呼吸音清,未及干湿罗音,全腹软,无压痛、反跳痛,神经系统检查(-)。

实验室检查:

血常规:Hb 111g/L,WBC 7.21*10^9/l,N%:66%;PLT 259*10^9/L;

尿常规: RBC阴性,蛋白阴性,WBC阴性,葡萄糖阴性

粪常规:RBC、WBC阴性,粪隐血:阴性

炎症标志物: ESR 88mm/H;hsCRP 34.2mg/L;PCT 0.06ng/mL

生化:Alb 36g/L,ALT/AST:8/11U/L,sCr:99umol/L

随机血糖3.9mmol/L,糖化血红蛋白5.0%

出凝血功能、D-二聚体:正常范围

细胞免疫:正常范围;

HIV抗体:(-);

T-SPOT.TB A孔14/B孔13;隐球菌荚膜抗原:(-)

EBV-IgA, IgM:(-);血浆、单个核EBV-DNA:(-);CMV-IgG(+),IgM:(-),DNA:(-)

甲状腺功能:fT3、fT4、sTSH :(-);

ANA、自身抗体谱、ANCA:(-);

肿瘤标记物:细胞角蛋白19片段 5.1ng/mL(正常范围<3.3);SCC、AFP、CEA、CA199、CA724、PSA等均阴性

免疫固定电泳:(-)

辅助检查:

心电图:正常心电图;

心脏彩超:静息状态下经胸心超未见明显异常。

三、临床分析

患者中年男性,慢性病程,表现为反复高热伴体重减轻,外院多次查血常规、胸部CT,均未见明显异常。本次入院查体、实验室和辅助检查提示血沉、C反应蛋白升高,但血白细胞和降钙素原正常范围。除T-SPOT.TB、细胞角蛋白19片段轻度升高外,无阳性发现,符合不明原因发热(Fever of Unknown Origin,FUO)诊断,需考虑以下疾病:

感染性疾病:通常发热的病程越长,感染性疾病的可能性越低,但该患者仍需要考虑慢性、隐匿性感染可能,如:结核病、布氏杆菌病、心内膜炎、腹盆腔深部脏器脓肿等。我国的FUO患者中,感染性疾病以结核病多见,尤其结合本患者T-SPOT.TB轻度升高,需要进一步完善胸部及腹盆部影像学(如增强CT、MR、PET/CT等),评估是否存在潜在病灶,可进行布氏杆菌病抗体,必要时做经食道心超等检查。

肿瘤性疾病:包括实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤在内的多种疾病可引起慢性发热。在引起FUO的肿瘤性疾病中,尤以淋巴瘤、肾上腺或肾脏肿瘤最为常见。该患者需进一步完善胸腹盆影像学寻找肿瘤性疾病的可能线索。同时需要进行骨髓穿刺及活检术除外淋巴造血系统肿瘤,必要时可行头颅影像学及肠镜等检查。

风湿免疫性疾病:我国FUO患者中,免疫性疾病以成人Still病多见,该患者白细胞正常范围,否认关节痛、皮疹等症状,不考虑该诊断;入院后查自身抗体均阴性,其他风湿免疫性疾病可能性也不大,但尚不能除外大动脉炎、自身抗体阴性血管炎诊断,可考虑通过PET/CT寻找是否存在糖代谢增高的病灶以明确或排除此类疾病诊断。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

2018-06-13 入院夜间T 39.2℃,抽取血培养(需氧2瓶,厌氧2瓶,真菌1瓶)。

2018-06-14 PET/CT提示右侧锁骨区和纵隔多发糖代谢异常增高的肿大淋巴结,炎性病变可能,淋巴造血系统肿瘤累及不除外。

2018-06-14 因临床分析及PET/CT结果考虑淋巴瘤不能除外,行骨髓穿刺+活检排除血液系统疾病;同时抽骨髓液作需氧、厌氧培养。

2018-06-15 超声引导下右锁骨上淋巴结穿刺活检。当天初步病理报告:肉芽肿性病变,待特染及酶标。

2018-06-16 穿刺淋巴结组织涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌及细菌培养均阴性。

2018-06-18 右锁骨上淋巴结组织NGS检测报告(2018-06-15采集标本):未检出特殊病原体。





2018-06-19 血培养和骨髓培养结果:需氧菌、厌氧菌和真菌,均报告阴性。

2018-06-19 根据锁骨上淋巴结活检的病理报告肉芽肿性淋巴结炎,结合T-SPOT.TB轻度升高(A孔14/B孔13),本例考虑结核或NTM病可能。故予异烟肼0.3g qd+利福平0.45g qd+克拉霉素0.5g q12h+左氧氟沙星0.4g qd口服,兼顾抗结核和NTM治疗。

2018-06-20 右锁骨上淋巴结活检补充病理(2018-06-15采集标本):肉芽肿性病变,抗酸等特染及酶标均无特殊发现。



2018-06-21 骨髓穿刺涂片+活检报告提示无血液系统疾病证据。



2018-06-21 为进一步明确纵膈肿大淋巴结性质,行支气管镜检查+Ebus:支气管管腔通畅,粘膜光滑,右肺中叶行灌洗,回收液送检。中央超声:探及7组、4R淋巴结直径分别约17mm、10.6mm,超声引导下分别行经支气管镜活检术,标本送液基细胞学及组织病理学检查。

细胞涂片(7组+4R组纵膈淋巴结):见大量凝固性坏死,少量炎症细胞,可疑类上皮细胞,倾向肉芽肿性病变(TB可能);

灌洗液及纵膈淋巴结组织:涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌:阴性;细菌培养:阴性;真菌、分枝杆菌培养:出院前报告未出。

2018-06-25 停止发热9天,随访炎症标记物下降好转,予出院。嘱继续异烟肼+利福平+克拉霉素+左氧氟沙星口服治疗,门诊随访。



治疗后反应:体温单



出院后随访

2018-07-03 纵膈淋巴结穿刺组织的分枝杆菌培养结果(2018-06-21采集):非结核分枝杆菌(NTM)生长。

2018-07-30 患者门诊随访,发现肝酶升高(ALT/AST 112/90U/L),复查胸部CT示原肿大的右侧锁骨上及纵膈淋巴结较前缩小。故予加强保肝治疗,同时根据NTM培养阳性的结果,调整抗感染方案为异烟肼0.3g qd+克拉霉素0.5g q12h+乙胺丁醇0.75g qd口服。

2018-08-20 纵膈淋巴结培养的NTM菌种鉴定回报结果为脓肿分枝杆菌。

2018-09-13 门诊随访,无发热,肝功能ALT/AST 70/35U/L,CRP 0.4mg/L,ESR 16mmHg,胸部CT:纵膈多发肿大淋巴结较前进一步缩小。继续原方案治疗,辅以保肝治疗。

2018-10-08 电话随访,经过近3月治疗,患者体温平,体重恢复起病前水平,目前仍在接受抗分枝杆菌治疗、规律随访中...



治疗后反应:外周血白细胞及炎症标记物





五、最后诊断与诊断依据

最后诊断:

锁骨上和纵膈淋巴结脓肿分枝杆菌感染

诊断依据:

患者为中年男性,以发热和消瘦为主要表现,慢性病程,影像学提示右侧锁骨上淋巴结、纵膈多发淋巴结肿大,PET/CT提示病灶糖代谢升高。淋巴结穿刺病理为肉芽肿性病变伴坏死,未见恶性肿瘤依据。纵膈淋巴结穿刺组织培养为NTM生长,菌种鉴定为脓肿分枝杆菌。经抗分枝杆菌治疗,患者未再发热,体重恢复,ESR和CRP等炎症标志物降至正常,随访CT示原肿大淋巴结逐渐缩小,因此本病诊断可以明确。

六、经验与体会

尽管医学技术发展,但仍有15%-30%的不明原因发热(FUO)最终无法明确诊断。FUO诊断过程,往往非常耗时且困难重重,有时候还得不到患者及家属的理解,带给临床医生巨大的压力,以至于被称为“内科医生的噩梦”。本例患者沟通良好,积极配合检查,接受了包括较为昂贵PET/CT,以及锁骨上淋巴结穿刺、骨髓穿刺活检和支气管镜+超声下纵膈淋巴结穿刺活检,最终获得明确诊断。文献报道FUO中感染性疾病所占比例呈明显下降趋势,而且临床表现更为隐匿,或诊断过程更为艰难曲折。

18F-FDG可提示细胞内葡萄糖代谢升高,常用于肿瘤性疾病的诊断与鉴别诊断,其实糖代谢升高也见于感染与炎症性疾病。18F-FDG PET/CT由于敏感性高、扫描范围广,可以发现临床上或传统影像学检查无法发现的病灶,近年来国际上越来越多被用于FUO的诊断中。向临床医师进行的问卷调查显示,绝大多数患者从PET/CT检查中获得额外诊断信息、从该项检查中获益。我国12家医院的多中心研究显示,376例不明原因发热患者中,95.2%的患者通过PET获得阳性发现。

NTM引起的人类疾病主要包括NTM肺病、NTM淋巴结病、NTM皮肤软组织与骨病,以及严重免疫抑制人群中的播散性NTM病,其中淋巴结病多见于婴幼儿、儿童中颈淋巴结炎,或继发于NTM肺病的纵膈淋巴结炎。本例为免疫功能正常的成年,且无肺实质病变,仅表现为纵膈与锁骨上淋巴结炎,较为罕见,以至于成为FUO的元凶。

不同NTM菌种引起的临床疾病相似、难以通过临床表现鉴别,同时菌种之间对常用抗分枝杆菌的药物的敏感度差异较大,因此国际上发布的指南,建议对临床分离的NTM,应该鉴定到菌种水平。本例最终菌种鉴定为“脓肿分枝杆菌”,属于快生长型NTM,常见而难治的NTM菌种。

值得指出,由于脓肿分枝杆菌不同亚种之间,耐药情况也存在明显差异,因此指南建议,对脓肿分枝杆菌,应通过适当的分子技术鉴定至亚种,并且进行克拉霉素、阿米卡星和头孢西丁的药敏试验,若条件允许,最好包括替加环素、亚胺培南、米诺环素、多西环素、莫西沙星、利奈唑胺、复方新诺明和氯法齐明。遗憾的是,目前我国许多临床实验室尚无法常规开展菌种鉴定与药敏测试工作,不少患者无法得到更个体化的药物选择。幸运的是,本位患者经过初步经验性治疗,已获得较满意的治疗效果。
作者:姚雨濛、马玉燕、金文婷   来源:SIFIC感染官微 
精彩评论:
深海的鱼于 2018-10-10 评论道:
学习学习学习
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yjs木玉于 2018-10-10 评论道:
好好好好好好好好
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