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伯基特淋巴瘤
伯基特淋巴瘤是一种罕见淋巴瘤，占成人淋巴瘤的比例不到5%。尽管强化治疗改善了预后，但伯基特淋巴瘤仍是一个具有特异性的临床和生物学研究领域，因为在高肿瘤负担的患者中，中枢神经系统受累和肿瘤溶解综合征的发生率很高。关于成年患者的诊断、治疗和预后因素，目前很少有一致的建议。
《Lancet Haematology》近日发表临床实践指南，欧洲罕见血液病参考网（ERN-EuroBloodNet）专家小组回顾了伯基特淋巴瘤一线治疗的最新进展，以制定最新的基于证据和专家意见的疾病管理建议，并形成患者、干预、对照和结果（Patient, Intervention,Comparator, and Outcomes，PICO）结构。现整理主要建议供参考。
PICO 1：临床和病理诊断
伯基特淋巴瘤是一种成熟的、高度侵袭性的B细胞非霍奇金淋巴瘤，其特征为淋巴瘤病变的快速生长以及大量细胞凋亡，甚至在治疗开始之前就可能导致肿瘤溶解综合征（TLS）。该病的临床表现通常较为严重且起病迅速，任何怀疑患有伯基特淋巴瘤的情况（例如，乳酸脱氢酶[LDH]水平高于正常上限[ULN]，结外病变尤其是回盲部受累，腹部出现体积较大的肿瘤肿块[≥7cm]，临床分期为III期或IV期，或疾病快速进展）都应视为急诊情况。
伯基特淋巴瘤与其他侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（通常伴有MYC重排）的鉴别诊断
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特征 |
形态学（细胞学和组织学） |
免疫组化（IHC） |
流式细胞术免疫表型 |
常规细胞遗传学 |
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伯基特淋巴瘤 |
细胞凝聚、单一形态、中等大小的细胞，具有多个小核仁和嗜碱性细胞质（伯基特淋巴瘤形态） |
CD10、BCL6、CD38和MYC阳性；Ki-67指数>95%；大多数病例BCL2、LMO2、TdT、CD44和cyclin D1呈阴性；有些病例EBE阳性；EBER阴性伯基特淋巴瘤肿瘤在某些情况下为SOX11阳性 |
伯基特淋巴瘤细胞表达CD45weaker、CD20、CD19、CD22、CD79a、CD79B、FMC7、CD10、CD43、BCL6、CD81higher、CD38higher、CD52、CD305、CD71、HLA-DR、表面轻链κ或λ，以及膜IgM或IgD和IgM有时IgG重链；细胞对CD5、CD11c、CD23、CD25、CD44、CD54、CD56、CD62L、CD200、BCL2和TdT呈阴性；CD20表达的中位荧光强度（MFI）高于CD19和CD22（MFI CD20>CD19>CD22）；CD71在100%的细胞中被检测到 |
IGH:MYC易位；无BCL2重排和BCL6重排；简单（≤3个畸变）核型 |
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具有MYC和BCL2双打击重排的弥漫性大B细胞淋巴瘤或高级别B细胞淋巴瘤 |
多变：介于伯基特淋巴瘤和弥漫性大 B细胞淋巴瘤（B细胞淋巴瘤-形态学无法分类）、弥漫性大 B细胞淋巴瘤、母细胞样或有时为伯基特淋巴瘤形态之间 |
类似于伯基特淋巴瘤，但大多数病例强烈表达BCL2；有些病例显示TdT表达变化；罕见病例为EBE阳性 |
类似于伯基特淋巴瘤，但大多数病例表达BCL2 higher，并且CD20、CD19和CD22表达较低（MFI CD19>CD20>CD22）；有些病例显示TdT表达不同 |
除了MYC重排外，还有BCL2（和BCL6）易位；在高级别B细胞淋巴瘤病例中接近简单（≤5个畸变）核型，在弥漫性大B细胞淋巴瘤病例中为复杂核型 |
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具有MYC和BCL6双打击重排的弥漫性大B细胞淋巴瘤或高级别B细胞淋巴瘤 |
多变：介于 B细胞淋巴瘤-形态学无法分类、弥漫性大 B细胞淋巴瘤、母细胞样或有时为 伯基特淋巴瘤形态之间 |
类似于伯基特淋巴瘤；罕见病例为EBER阳性 |
类似于伯基特淋巴瘤，但在大多数情况下CD20或CD19表达较低（MFI CD19>CD20>CD22）；通常CD43表达减少，CD44表达增加 |
除了MYC重排外，还有BCL6易位；在高级别B细胞淋巴瘤病例中接近简单（≤5个畸变）核型，在弥漫性大B细胞淋巴瘤病例中为复杂核型 |
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具有MYC重排的高级别B细胞淋巴瘤-非特指型（NOS） |
伯基特淋巴瘤或未分类形态的B细胞淋巴瘤；凝聚生长通常减少；在某些情况下可观察到核大小变化 |
类似于伯基特淋巴瘤；与伯基特淋巴瘤相比，TP53和MYC突变的频率更高，通常与p53表达增加和MYC蛋白缺失相关；罕见病例为EBER阳性 |
类似于伯基特淋巴瘤；与伯基特淋巴瘤相比，各种抗原的表达存在差异，例如，CD10表达较低的病例比伯基特淋巴瘤更常见 |
IG:MYC易位和非IG:MYC易位；无BCL2重排和BCL6重排；复杂核型；TP53和MYC突变 |
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具有11q畸变的高级别B细胞淋巴瘤 |
伯基特淋巴瘤、未分类形态的B细胞淋巴瘤或母细胞形态；有些病例在星空样巨噬细胞内有粗糙的凋亡碎屑；罕见弥漫性大B细胞淋巴瘤形态（见下文） |
类似于伯基特淋巴瘤：CD20、CD10和BCL6呈阳性，BCL2、CD44和MUM1呈阴性，CD43和LMO2呈阳性或阴性，MYC表达变化；有些病例CD56阳性；所有病例为EBER阴性 |
类似于伯基特淋巴瘤，但CD45bright表达有细微差异；与伯基特淋巴瘤相比，多为低表达；大约50%的病例表达CD56 |
11q23.3增益和11q24.1-qter的末端缺失；复杂核型；根据定义无MYC易位，但有些病例同时存在11q畸变和MYC重排 |
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具有MYC重排的弥漫性大B细胞淋巴瘤-非特指型（NOS） |
细胞大于伯基特淋巴瘤，核仁更突出（弥漫性大B细胞淋巴瘤形态），具有凋亡碎屑和星空样巨噬细胞 |
类似于伯基特淋巴瘤，由于生发中心B细胞IHC：CD20、CD10和BCL6呈阳性，BCL2呈阴性，MUM1、CD44、CD43和LMO2呈阳性或阴性；有些病例表达BCL2；罕见病例为EBER阳性 |
类似于伯基特淋巴瘤，但但具有CD45bright，与伯基特淋巴瘤相比，抗原表达有细微差异 |
IG:MYC易位和非IG:MYC易位；均为复杂核型 |
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具有MYC重排的B淋巴母细胞淋巴瘤或白血病 |
核染色质细腻；核仁不如伯基特淋巴瘤明显（原始细胞形态） |
大多数病例TdT表达均匀；部分病例CD34表达；所有病例为EBER阴性 |
CD20dim和CD34表达；有时表达其他早期淋巴样-髓样抗原；与伯基特淋巴瘤相比，无轻链（κ或λ）和无膜Ig重链的病例更多；仅细胞质IgM表达可接受 |
IG:MYC易位和非IG:MYC易位；在B淋巴母细胞淋巴瘤或白血病或B细胞急性淋巴细胞白血病中极为罕见的淋巴瘤病例 |
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具有MYC重排的母细胞型套细胞淋巴瘤 |
母细胞形态 |
cyclin D1、CD5、CD43、SOX11、CD44、BCL2、TdT和MYC呈阳性；Ki-67指数>95%；所有病例为EBER阴性 |
与伯基特淋巴瘤完全不同的免疫表型 |
非IG:MYC易位；除了MYC重排外，还有CCND1易位；复杂核型；在套细胞淋巴瘤中极为罕见的淋巴瘤病例 |
注：CD81higher和CD38higher表示伯基特淋巴瘤细胞上的CD81和CD38抗原表达高于T淋巴细胞和正常B淋巴细胞表面。CD45 weaker表示伯基特淋巴瘤细胞上的CD45表达弱于T淋巴细胞。BCL2higher表示淋巴瘤细胞中（例如，具有MYC和BCL2基因重排的双重打击淋巴瘤）的表达高于T淋巴细胞和正常B淋巴细胞，后者BCL2表达水平较低。CD45bright表示与T淋巴细胞上的CD45表达相似的单峰（均质）表达模式。CD20dim表示比正常B淋巴细胞和双重打击淋巴瘤细胞更异质和更弱的表达（通常在双打击淋巴瘤中）。在伯基特淋巴瘤中，CD20的表达高于正常B淋巴细胞和双打击淋巴瘤细胞的表达，且为bright型。
专家建议
应尝试手术活检、多组织芯活检或淋巴结切除进行组织病理学检查，包括印片细胞学(imprint cytology)检查。但在最终和完整的病理分析之前，根据细胞学分析（骨髓、浆膜腔积液和淋巴结细针穿刺活检）即可快速可靠地做出初步诊断(A1)。
必须进行腰椎穿刺以排除 CNS 受累，如果出现外周原始细胞，则延迟进行。
仅在有白血病型伯基特淋巴瘤临床和实验室指征的病例中，或在提示骨髓受累的血液学异常病例中，或如果诊断为 IV 期疾病会改变治疗方案，才需要进行骨髓评估(A1)。
应根据 WHO-HAEM5 确定伯基特淋巴瘤的诊断，并报告 EBV 状态 (A1)。
诊断检查应包括全血细胞计数、血清LDH、肝肾功能、TLS参数（例如，血清钙、磷和尿酸浓度）、病毒血清学（HIV、HBV和HCV）、PCR(EBV) 以及通过 CT 扫描（强制性）和PET-CT（非强制性，但强烈推荐）进行的影像学，以及出现神经系统症状时的MRI(A1)。
PICO 2: TLS的预防和治疗
专家建议
应在所有成人患者中进行 TLS 预防或治疗（如果已经存在），并在所有具有一个或多个 TLS 危险因素的患者中立即进行预防（B1）。
所有成人患者均应给予拉布立酶。在有 G6PD 缺乏症风险的人群中，通常建议开始别嘌呤醇治疗并立即筛查 G6PD 缺乏症 (B1)。
发生自发性 TLS 和成人开始伯基特淋巴瘤治疗时，应立即通知ICU(B1)。
PICO 3：伯基特淋巴瘤的一线治疗
专家建议
Fit高危成人患者应接受包括蒽环类药物在内的免疫化疗方案治疗。高强度方案（包括R-CODOX-M/R-IVAC、LMB-R C组和GMALL-BALL/NHL 2002）和中等强度方案（DA-EPOCH-R 联合鞘内 CNS 预防）的总生存期高于低强度方案（即 R-CHOP 样方案）。可根据当地实践、偏好和经验选择高强度和中等强度方案 (B1)。
所有成人伯基特淋巴瘤均应接受利妥昔单抗联合化疗治疗(A1)。
对于基线 CNS 受累的成人患者，不建议使用DA-EPOCH-R，因为该方案中不存在 CNS 穿透药物，并且缺乏使用强化鞘内给药方案的经验(B1)。不应省略 CNS 预防 (C1)。
成人低危患者应接受3个周期的R-CODOX-M、3～6个周期的DA-EPOCH-R（PET引导或 PET-CT引导）或 LMB-R B 组治疗。可根据当地偏好和经验选择这些方案 (B1)。
HIV 患者的治疗应与无 HIV 患者相似，但治疗应联合高效抗逆转录病毒治疗(HAART)，并应考虑预防机会性感染 (C1)。
老年或虽然患者（尤其是慢性肾病患者）的建议是基于有限数据。中等强度 DA-EPOCH-R 方案的治疗相关死亡率较低，即使在老年患者中也是如此，支持在老年患者中使用该方案（起始剂量水平应较低）(B2)。
PICO 4：伯基特淋巴瘤的预后因素
专家建议
为指导治疗，应使用前瞻性试验中已验证的预后因素（年龄、ECOG体能状态、血清LDH、骨髓或 CNS 受累、IPI、血清白蛋白和血红蛋白；A1）。
BL-IPI 简单评分系统包括迄今为止确定的预后参数，应进一步前瞻性验证，但可用于指示成人患者的个体预后（B1）。
应探索遗传学和 PET 评估数据 (B1)。PET和基因异常可能成为主要的预后参数，但需要确证性研究 (C1)。
总结和未来展望
伯基特淋巴瘤的分类正在不断发展，2022年WHO淋巴瘤分类（WHOHAEM5）是准确诊断的新支柱。在考虑有关诊断的证据时，必须在入院一天内获得初步形态学诊断，以进行紧急治疗。
一旦怀疑诊断伯基特淋巴瘤，应积极预防或治疗TLS。最近未发表关于伯基特淋巴瘤队列中 TLS 的研究，但 TLS 的管理可基于较早的出版物和小组共识。由于急性肾衰竭的风险及其对治疗输送的潜在影响，这种早期管理尤其重要。
目前缺乏对治疗方案进行稳健比较的前瞻性研究，因此在显示高疗效的治疗方案中，患者住院中心使用的标准治疗方案是合理选择，部分是为了减少因工作人员对治疗方案的经验导致的过量毒性风险。应使用利妥昔单抗，DA-EPOCH-R 不推荐用于基线时证实 CNS 受累的患者（由于该方案中不包括 CNS 穿透药物）。该指南不涵盖儿科人群，仅用于成人患者。对于青少年和年轻成人淋巴瘤，中心的标准治疗方案可在中心儿科团队达成共识后进行调整
伯基特淋巴瘤中确定的预后因素在前瞻性研究中存在差异，可能原因在于其中部分因素（骨髓受累、CNS受累和年龄）用于治疗调整；然而在此类研究中，这些因素通常用作预测因素，因此在这种情况下，其影响可能较小。在至少一项前瞻性研究中，年龄、IPI和 CNS 或骨髓受累确定为预测因素，BL-IPI是在一项大型登记组研究中生成的，应进一步前瞻性验证。PET-CT和二代测序的作用仍有待大型前瞻性队列研究。
该指南未涉及二线治疗，患者在一线治疗中接受现代剂量密集化疗后的二线治疗疗效不佳。所有符合条件的患者应考虑进入临床试验。
从患者角度来看，提供治疗短期风险和晚期效应的信息非常重要。一旦治疗完成并成功，患者应认识到复发风险几乎完全发生在随访的第一年。尚未在成人中研究伯基特淋巴瘤治愈患者的生育力，可建议患者保留生育力，但不应延迟化疗。
通过流式细胞术对细针穿刺活检细胞悬液或体液穿刺进行诊断来改善诊断很重要，因为它能快速提供可靠的诊断。关于治疗，前瞻性验证的稳健预后评分指数有助于治疗适应，以减少预后良好患者的毒性。还需要在复发或难治性病例中评价新药。为了指导治疗，建议使用前瞻性研究中使用的高危和低危的定义，并使用 BL-IPI 评估个体预后。
参考文献
Lancet Haematol . 2025 Feb;12(2):e138-e150. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00351-X.
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