Science Advances：北理工黄渊余团队开发新型脂质纳米颗粒，递送RNAi疗法，治疗和预防心血管疾病

高血脂症或心血管疾病是世界范围内主要的死亡原因，严重威胁人类的生命健康。除了建立健康的生活方式外，服用药物是控制疾病的重要方法。目前，降脂治疗干预旨在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDLc），即所谓的“坏胆固醇”，而对甘油三脂（TG）几乎没有影响。然而，甘油三酯与冠状动脉疾病息息相关。因此，开发可同时降低低密度脂蛋白胆固醇（LDLc）和甘油三脂（TG）的治疗药物对于治疗高脂血症和预防心血管疾病具有重要意义。

目前，抗高血脂药物主要包括小分子药和抗体药，然而他们在使用过程中存在潜在的有害影响，且治疗效率低，严重阻碍了治疗进展。幸运的是，小干扰RNA（siRNA）由于具有开发时间短、特异性高、高度可预测等优势成为下一代降脂药物开发的关键。脂质纳米颗粒（LNPs）已经被广泛应用于siRNA递送，可显着改善siRNA的药代动力学和药效学特征，并成功推动了RNAi疗法首次获得FDA批准。因此，开发和优化具有高运输效率和理想体内安全性的新型LNP递送系统成为核心任务。

2022年2月16日，北京理工大学黄渊余教授团队在 Science 子刊 Science Advances 上发表了题为：Thermostableionizable lipid-like nanoparticle (iLAND) for RNAi treatment of hyperlipidemia 的研究论文。

该研究团队开发了一种新型热稳定可离子化脂质辅助核酸递送系统——iLAND，该系统具有良好的理化性质、热稳定性和优异的siRNA转运效率。

研究团队进一步验证了siRNA@iLAND在高脂饮食（HFD）喂养小鼠、db/db小鼠和hApoC3-Tg小鼠等三种疾病模型中的治疗效果，研究表明低剂量的siRNA即可达到了预期的治疗效果。

这项研究表明，iLAND可作为一种有前景的核酸递送平台，而siRNA@iLAND有望成为治疗高脂血症和预防后续代谢疾病的潜在治疗方法。

该团队首先对iLAND的物理化学性质以及对siRNA的递送能力进行研究，研究表明，iLAND的流体动力学尺寸、PDI和zeta电位分别约为140nm、0.15和20mV，且具有脂质双层结构。iLAND具有优异的封装效率和负载效率，分别为90%和65%。iLAND在体外显示出高细胞摄取、内体逃逸效率和生物相容性，可与广泛使用的体外转染剂Lipo2000相媲美。此外，siRNA@iLAND具有优异的稳定性，在40℃、室温以及-20℃的条件下储存一周，未发生降解。

接下来，探讨了iLAND的内化和细胞内贩运过程行为和机制，研究表明siRNA@iLAND主要由小窝依赖性内吞作用介导。载脂蛋白E（ApoE）在介导细胞摄取方面发挥了关键作用。内化后，iLAND进入内体后通过内体膜不稳定机制、质子海绵效应和渗透膨胀作用，触发siRNA从内体（或溶酶体）快速有效的逃逸。此外，生物分布测定表明，siRNA@iLAND在肝脏中迅速且显着积累。

接下来，在三种高血脂症小鼠模型中进行了功效研究，包括HFD小鼠、db/db小鼠和hApoC3-Tg小鼠。选择了两种siRNA，其中siANG应用于前两个模型，siApoC3应用于hApoC3-Tg小鼠。研究表明，与正常小鼠相比，siRNA@iLAND作用于三种高血脂模型后，不仅可以下调血清胆固醇水平，还可以降低血清甘油三酯水平，对治疗高血脂症和预防心血管疾病非常有益。

总体而言，iLAND具有优异的siRNA转运效率，且siRNA@iLAND在高脂血症治疗和预防后续代谢疾病方面具有重要价值，有望为高血脂症患者带来福音。

原始出处：

BO HU， et al. Thermostable ionizable lipid-like nanoparticle (iLAND) for RNAi treatment of hyperlipidemia. SCIENCE ADVANCES ？ 16 Feb 2022 ？ Vol 8， Issue 7.