Dev Cell：遏制乳腺癌发展，厦门大学刘文/欧阳高亮发现治疗及提升疗效的新靶点

iNature

STING介导的I型干扰素(IFN)信号通路已被证明在抗肿瘤免疫中发挥关键作用。

2023年4月12日，厦门大学刘文及欧阳高亮共同通讯在Developmental Cell（IF=13）在线发表题为“ER-localized JmjC domain-containing protein JMJD8 targets STING to promote immune evasion and tumor growth in breast cancer”的研究论文，该研究表明ER定位的含JmjC结构域的蛋白JMJD8靶向STING促进乳腺癌免疫逃逸和肿瘤生长。该研究证明了内质网(ER)定位的JmjC结构域包含蛋白JMJD8，抑制STING诱导的I型IFN反应，促进免疫逃避和乳腺肿瘤的发生。

在机制上，JMJD8与TBK1竞争与STING的结合，阻断STING-TBK1复合物的形成，限制I型IFN和IFN刺激基因(ISG)的表达以及免疫细胞的浸润。JMJD8的下调提高了化疗和免疫检查点治疗人类和小鼠乳腺癌细胞源性植入肿瘤的疗效。其临床意义在于JMJD8在人乳腺肿瘤标本中高表达，且与I型IFN、ISGs及免疫细胞浸润呈负相关。总的来说，该研究发现JMJD8调节I型IFN反应，靶向JMJD8触发抗肿瘤免疫。

乳腺癌是世界范围内最常见的恶性癌症，也是导致女性癌症死亡的主要原因。乳腺癌的治疗包括手术切除、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗。然而，临床仍存在一系列的问题，如副作用、原发性或获得性耐药等。特别是晚期乳腺癌的治疗由于缺乏有效的治疗方法而陷入困境。因此，迫切需要探索乳腺癌发生的分子机制，寻找新的治疗方法。

cGAMP合成酶(cGAS)可检测从病原体中释放或从细胞核或线粒体中泄漏的细胞质DNA。cGAS通过两个结合位点与双链DNA (dsDNA)相互作用，形成2：2的复合物。它经历了一个结构转换，将ATP和GTP转化为环GMP-AMP，作为第二信使结合并激活内质网(ER)干扰素基因的局部适配蛋白刺激因子(STING，也称为TMEM173， MPYS和MITA)。激活后，STING从ER传输到ER-高尔基中间区，最终到高尔基体募集TANK结合激酶1 (TBK1)和IRF3。TBK1然后磷酸化IRF3，诱导IRF3同源二聚体形成，随后转位到细胞核，IRF3在细胞核中激活I型干扰素(IFNs)。

STING还可激活NF-kB激酶抑制剂(IKK)激活NF-κB信号通路诱导细胞因子表达。多项研究表明，STING诱导的I型IFNs和IFN刺激基因(ISGs)可以促进抗肿瘤免疫应答，提高免疫治疗的疗效。放射治疗和几种化疗药物可引起基因组DNA损伤和细胞质DNA应激，导致cGAS-STING活化。然而，肿瘤细胞通常通过下调cGAS或STING表现出微弱的炎症反应，或者进化出多种机制来抑制cGAS-STING信号通路的激活。因此，说明施加在肿瘤细胞中cGAS-STING轴上的调节机制将有助于找到改善抗肿瘤免疫反应的方法。

机理模式图（图源自Developmental Cell ）

含有Jumonji C (JmjC)结构域的蛋白家族已被证明可以催化组蛋白或非组蛋白的位点特异性去甲基化。新出现的证据表明，含有JmjC结构域的蛋白质也可以独立于其酶活性发挥作用。它们广泛参与多种生物过程的调节，包括发育过程和人类疾病。特别是，含有去甲基化酶的JmjC结构域成员已被证明通过靶向cGAS-STING信号通路调节抗肿瘤免疫反应。KDM5亚家族被证明可以转录抑制I型IFNs和ISGs的表达。同时，含有JmjC结构域的去甲基化酶以及其他表观遗传调控因子可以靶向细胞质中的cGAS-STING信号通路中的组分，以调节抗肿瘤和/或抗病毒免疫应答。Jumonji C结构域-含8 (JMJD8)是JmjC结构域亚家族的成员，由于Fe (II)-和αKG结合位点上都有取代基，预计它没有酶活性。

综上所述，该研究表明ER定位的JMJD8与STING相互作用，抑制TBK1的募集和下游免疫信号转导，促进免疫逃避和乳腺癌的发展。JMJD8抑制将是临床治疗乳腺癌的一种有前景的方法。

原始出处：

Jia Yi， et al. ER-localized JmjC domain-containing protein JMJD8 targets STING to promote immune evasion and tumor growth in breast cancer. Developmental Cell， 2023.