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最近几年的CAR-T疗法，像是进入了深水区。奇点糕看到的要么是长期疗效数据，要么是新的制药巨头入局，堪称惊艳的新成果，似乎有段日子没出现了。
没办法，现有的CAR-T疗法确实有一些障碍，比如需要利用患者本身的T细胞，进行个体化的制备，过程相当困难，而且T细胞过强的免疫反应，也可能导致严重的副作用。
CAR-T想发威还真不容易
（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）
但是有句老话说，办法总比困难多。用CAR技术改造免疫细胞，增强它们的战斗力，仍然是大有可为的。CAR-T搞不定的，也许CAR-NK、CAR-巨噬细胞就能行呢？
近期的《新英格兰医学杂志》上，报告的一项最新临床试验结果显示：靶向CD19的CAR-NK细胞，治疗血液系统癌症的缓解率达到73%（8/11），其中7例还是完全缓解！
单论缓解率数据，CAR-NK已经可以和CAR-T疗法一拼了，而且治疗不仅安全性良好，迅速起效，效果还非常持久，突破了此前NK细胞疗法持续性不强的瓶颈。
更加惊艳的是，这种CAR-NK疗法的制备，使用的NK细胞是来自其他捐献者的脐带血，且不需要HLA配型就能使用！这项来自MD安德森癌症中心的成果，可以说打响了2020年细胞疗法的第一炮。
据说有人认为通用型CAR-T会被CAR-NK干下去……（图片来源：《科学》）
要论杀伤癌细胞的能力，NK细胞其实比T细胞更胜一筹，而且NK细胞的来源更加广泛，可以来自外周血、脐带血和多能干细胞，来源和数量并不是问题，而且NK细胞的杀伤不需要像T细胞那样，经历抗原提呈这一步，就不需要HLA配型了。
但任何事物都有优缺点。NK细胞在人体内的占比低、寿命短、持续扩增能力弱，同样制约了它们的使用，正常情况下只能是抗肿瘤免疫的副将。
所以真要让CAR-NK细胞的使用变成现实，就得解决这些问题，而不是只用嵌合抗原受体技术，让它们靶向表达CD19的非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）就算完了。
在本次的临床试验中，MD安德森癌症中心的研究团队，在二次编辑阶段对NK细胞的白介素-15（IL-15）基因进行了编辑，此前有研究显示，这能使NK细胞的存活时间至少倍增。
其实NK细胞免疫疗法的路线图，早就被画出来了（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）
除了存活时间，细胞疗法的安全性也是重点，虽然从理论上说，CAR-NK细胞引发细胞因子释放综合征等严重不良事件的风险，比CAR-T细胞要低，但研究团队还是加入了“自杀开关”Caspase 9。
做好了编辑，接下来就是制备。因为是临床早期试验，所以在NK细胞的用量和捐赠者配型上，研究团队的起步相当谨慎，剂量不断递增，而且前9名患者的HLA配型都和治疗的患者部分相合，直到最后治疗两名患者时，才放开了配型标准。
而且为了保证安全，每一名入组患者的治疗，都和前一名至少有两周的间隔，因此每个患者接受的CAR-NK治疗，都是单独制备的。但在技术上，研究团队早就能依靠一份捐献者脐带血，制备100份以上的CAR-NK疗法了。
毕竟患者都是经受过许多轮治疗的，谨慎一点也好，再说了临床试验，最后看的还是疗效和安全性嘛。在试验入组的11名患者中，8名在注射CAR-NK细胞后的30天内就达到了缓解，其中7名还是完全缓解，效果确实杠杠的。
当然也确实有一个患者治疗效果不好……
不过值得注意的是，这8名缓解患者有5名在缓解后接受了其他治疗，比如来那度胺、Venetoclax和骨髓移植，因此本次试验的PFS、缓解持续时间（DoR）等指标，并没有被列入考量范围当中。
研究团队关注的，更多是CAR-NK细胞注射到患者体内的扩增能力和存活时间，在这两项上，CAR-NK细胞的表现都不差，注射3天后数量开始扩增，存活时间在一些患者身上可以超过1年！
CAR-NK细胞长时间的存在，也只导致了血液学方面的一些3-4级不良事件，但这些对治疗整体并无明显的影响，以至于研究团队都没有启动“自杀开关”。
疗效好、更安全、容易制备还不挑配型，这些好处加在一起，让研究团队对本次的成果非常满意。目前MD安德森癌症中心已经与武田制药达成合作，预计会在2021年启动CAR-NK疗法的临床II期试验。
原始出处：. Liu E, Marin D, Banerjee P, et al. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors [J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(6): 545-53.
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