以PD1/PR-L1为基础的
免疫疗法的成功强调了PD-L1在肿瘤进展中的重要作用,并提示我们急需通过深入了解PD-L1的表达调控机制,来开发新的方法以减弱PF-L1的功能。
ALK阳性的间变性大细胞
淋巴瘤(ALK+ ALCL)由于ALK活性下游多条成瘤信号通路组成性激活而表达较高水平的PD-L1,使其成为研究肿瘤细胞中与PD-L1上调相关的信号通路的一个很好的模型。
研究人员通过CRISPR/Cas9文库筛选来研究ALK+ALCL中PD-L1调控所需的分子效应。研究人员发现PD-L1诱导依赖于STAT3的NPM-ALK癌蛋白活化,以及含有GRB2/SOS1的信号体,该信号体可激活MEK-ERK和PI3K-AKT信号通路。这些涉及STAT3和GRB2/SOS1的信号网络最终通过转录因子IRF4和BATF3作用于PD-L1基因增强子区域诱导PD-L1表达。
IRF4和BATF3对PD-L1上调至关重要,IRF4表达与原发性ALK+ ALCL组织中的PD-L1水平相关。当与PD-1阳性T细胞和NK细胞共培养时,靶向这些ALK+ ALCL中的成瘤信号通路可极大程度的抑制PD-L1介导肿瘤
免疫逃逸的能力。
综上所述,本研究揭示了PD-L1上调表达的调控中心,加深了我们对驱动肿瘤免疫逃逸的分子回路的了解,并为改进免疫治疗干预策略提供新的方向。
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