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MSS型肠癌免疫联合靶向探索——解析成功与失败的原因

Tags: MSS型   肠癌   免疫   靶向      作者:佚名 更新:2019-08-07

免疫治疗是近年来的研究热点,但对于直肠癌而言,绝大多数为微卫星稳定(MSS)型,其对免疫单药治疗几乎无效,如何打破这一困局,一直是业界思索的问题。目前针对这类患者,已经开展了多项免疫治疗的研究探索,但结果不一。【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院的沈琳教授为我们解析MSS型肠癌免疫联合靶向治疗成功与失败的原因 。

沈琳教授、博导、主任医师,北京肿瘤医院副院长,北京市肿瘤防治研究所副所长,消化肿瘤内科主任,I期临床病房主任,任中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员,中国医师协会外科医师分会MDT专委会主任委员,中国抗癌协会癌专业委员会秘书长及内科组组长,中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员,中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会候任主任委员等职务。

一直致力于消化系统肿瘤精准药物治疗、抗肿瘤新药的I-IV期临床试验与基础转化研究,担任科技部国家重点研发计划“癌靶向治疗新技术研究”项目首席专家。

解析REGONIVO研究取得成功的原因

沈琳教授:MSS型肠癌对免疫治疗几乎无效,但这部分患者占据肠癌的绝大多数,因此对于这部分患者,一直有研究在坚持探索如何将MSS型“冷肿瘤”逆转成对免疫治疗敏感的“热肿瘤”。然而,探索之路似乎颇为坎坷,失败的多,成功的少,如阿特珠单抗联合考比替尼的IMblaze370研究以失败告终,瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的REGONIVO研究又令人看到了希望,ASCO上报道的麻省总院的一项Ⅱ期研究以纳武利尤单抗+伊匹木单抗+放疗用于MSS型转移性肠癌似乎也有一定的疗效,这就引发了我们的思考,不同的联合治疗方案为什么会取得不同的研究结果,其背后的作用机理是什么?

阿特珠单抗联合考比替尼的IMblaze370研究发表在今年的《柳叶刀》杂志上,我们非常关注这一研究,但很遗憾取得了阴性结果。研究入组了既往接受过多线治疗后失败的患者,以瑞戈非尼作为标准对照,试验组为阿特珠单抗联合考比替尼及考比替尼单药。进行这一Ⅲ期研究主要是基于前期的ⅠB期研究的结果,阿特珠单抗联合考比替尼取得了较好的有效率(8%),后续的总生存(OS)结果显示,6个月的OS率为71%,12个月的OS率为50%。然而,遗憾的是,ⅠB期研究结果未能在III期的IMblaze370研究中得到验证。IMblaze370结果显示,联合方案和瑞戈非尼标准三线治疗的疗效相似,阿特珠单抗联合考比替尼的OS为8.9个月,单用阿特珠单抗的OS为7.1个月,并没有超过瑞戈非尼单药(OS为8.5个月)。

在今年ASCO大会上公布的来自日本的一项Ⅰb期研究REGONIVO,评估了瑞戈非尼联合纳武利尤单抗方案,为MSS型患者带来了令人惊艳的疗效。研究分为两个队列,一个是晚期胃癌,一个是晚期肠癌,都是标准治疗失败的患者,大多数患者为三线以上治疗失败,共入组50例,胃癌和肠癌各25例。采用瑞戈非尼(80 mg和120 mg两个剂量组)联合纳武利尤单抗(3 mg/kg,q2w)。结果显示,胃癌和肠癌总体的客观缓解率(ORR)达到40%;25例肠癌患者的ORR是36%,除掉1例微卫星高度不稳定(MSI-H)型患者,所有的MSS型肠癌患者中ORR依然达到33%,远高于既往MSS肠癌的研究数据。

麻省总院的Ⅱ期研究采用了纳武利尤单抗+伊匹木单抗+放疗的方案,入组了40例MSS型晚期肠癌,要求患者既往至少接受过一线治疗。结果显示,所有入组人群的ORR为10%,疾病控制率(DCR)为25%,中位OS为7.6个月,其中取得DCR的患者,中位OS达到15.8个月。这一初步探索提示,这一研究方案是可行的,且疗效具有一定前景。

纵观三项研究,虽然都是评估了免疫联合方案,但还是存在一些研究设计上的差异。第一,联合方案药物上的差异。IMblaze370研究采用了阿特珠单抗联合MEK抑制剂考比替尼,虽然既往的临床前研究也发现,在使用MEK抑制剂后,肿瘤组织PD-L1的表达和CD8阳性T淋巴细胞的数量会明显增加,但临床研究并未证实这一结果,因此,MEK抑制剂联合免疫治疗是否具有协同效应,还有待进一步探索。REGONIVO研究采用瑞戈非尼联合纳武利尤单抗,即抗血管生成治疗联合PD-1单抗的模式,这一联合方案在肝癌、肺癌等研究中均显示出较好的前景。瑞戈非尼作为抗血管生成的小分子TKI类药物,可以同时靶向多个靶点,包括阻断VEGFR的3个靶点,尤其对VEGFR3有很好的阻断效应,相比于贝伐珠单抗仅作用于VEGF,瑞戈非尼的作用靶点更加齐全。而抗血管生成治疗后可促进T细胞迁徙至肿瘤部位,从而增强免疫治疗的疗效。此外,大家还发现瑞戈非尼能够抑制CSF1R和Tie-2通道,在抗血管生成效应的基础上,通过阻断CSF1R和Tie-2通道来增强肿瘤免疫相关的吞噬作用,可能会发生一系列的我们尚未知的与免疫相关的一些作用机制,从而逆转抗肿瘤的免疫活性。因此,未来我们还需要进行更多的基础研究,来探索瑞戈非尼的作用机制,尤其是联合免疫治疗。

从上述两个研究中联合方案的选择上,也给了我们一个重要启示,即我们在开展联合治疗的研究时,一定要特别关注药物本身的治疗靶点,以及联合方案之间是否存在协同作用。此外,三项研究纳入的人群有所不同。IMblaze370研究主要关注难治复发性直肠癌,而REGONIVO研究和麻省总院的研究均是针对MSS型肠癌,这类患者一直临床上难以破解的困局。REGONIVO研究的成功,对MSS型结直肠癌而言,是一个突破性的进展。虽然目前只是一个早期的临床研究,但至少让我们看到了免疫治疗的未来前景。

MSS型肠癌患者免疫治疗研究设计的思考

沈琳教授:MSI-H型肿瘤因为天然的基因突变导致大量的新抗原产生,使我们机体的免疫系统处于免疫活化的状态,免疫原性特别活跃,所以这类人群对免疫治疗天然有效。而MSS型肠癌,则是免疫治疗的劣势人群,即我们所谓的“冷肿瘤”。因此,在考虑对这类患者进行免疫治疗探索时,联合治疗是重要的研究方向。值得注意的是,免疫机制是非常复杂的,因此,针对MSS型肿瘤开展免疫联合的研究时,方案选择上非常重要。我们应该进行更多的基础研究,评估联合方案是否能够活化肿瘤的免疫微环境,达到协同作用。

将MSS型肠癌由“冷肿瘤”变“热肿瘤”的联合治疗策略

沈琳教授:从REGONIVO研究结果来看,可以考虑免疫治疗联合抗血管生成治疗,但在抗血管生成药物的选择上,我们也应该有所考量。既往我们认为靶向药物的作用靶点越单一越好,因为相关的副作用可能更低;但在考虑和免疫治疗联合时,我们需要转换思路,瑞戈非尼这类多靶点药物,不仅可以通过抑制VEGFR,实现抑制血管生成,调节免疫微环境的作用,其他的作用靶点,也可以参与免疫调节,从多个途径实现活化免疫微环境的效果。此外,还可以考虑免疫联合免疫、联合化疗、放疗等策略,但仍需要更多研究探索,为我们提供思路。

来源:肿瘤资讯
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