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医路相伴，成就大医
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阿得贝利单抗作为我国首个自主研发的一线治疗ES-SCLC的PD-L1抑制剂，其Ⅲ期临床研究CAPSTONE-1研究结果于2022年5月发表在国际顶尖肿瘤学期刊《柳叶刀·肿瘤学》上，阿得贝利单抗联合化疗把中国ES-SCLC患者中位总生存期带到了15.3个月，死亡风险降低了28%，首次在中国ES-SCLC患者中验证了PD-L1抑制剂的良好疗效。众所周知免疫治疗具有长拖尾现象，CAPSTONE-1研究中的OS曲线与PFS曲线长拖尾效应明显，更可能为患者带来长期生存获益。
此次为读者分享阿得贝利单抗肺癌领域精彩病例，以助推小细胞肺癌免疫治疗发展。本期特邀张曦教授及其团队进行病例分享与点评。
本次分享的病例是一位因痰中带血，发现左肺下叶占位，经影像学和病理学检查后确诊为左肺小细胞肺癌，临床分期为cT2N2M0。经综合评估后给予阿得贝利单抗联合化疗共4周期后行胸腔镜下左肺下叶切除术＋纵隔淋巴结清扫术+支气管成形术+胸膜粘连松解术，期间多次影像学复查疗效评估达到完全缓解，术后病理评价获得病理完全缓解（pCR）。
病例点评专家
张 曦 教授
陕西省肿瘤医院胸外科主任医师
肿瘤学博士
中国医药教育协会化疗专委会常委
中国抗癌协会肿瘤微创专委会委员
世界华人肿瘤医师协会胸部肿瘤专委会委员
陕西省抗癌协会肿瘤微创治疗专委会副主任委员
陕西省抗癌协会纵隔肿瘤专委会副主任委员
陕西省抗癌协会肿瘤转移专业委员会常委
陕西省抗癌协会肺癌专委会常委
陕西省抗癌协会纳米肿瘤学专委会常委
陕西省抗癌协会肿瘤筛查专委会常委
陕西省老年协会肺癌专委会常委
陕西省抗癌协会食管癌专委会委员
病例分享专家
岳建人 教授
陕西省肿瘤医院胸外科主治医师
外科学硕士
陕西省抗癌协会 微创专业委员会青年委员
陕西省老年学和老年医学学会 肺癌专业委员会委员
陕西省抗癌协会 纵膈肿瘤专业委员会委员
病例资料
基本情况
患者，男，59岁。
主诉：
确诊左肺下叶癌1周。
现病史：
2023-7-7因痰中带血就诊于当地县医院行胸部CT提示：左肺下叶占位。2023-7-11出现咯血，颜色暗红，量约50ml。有咳嗽，活动后气短，不伴胸痛，无发热、乏力、盗汗，进一步就诊于榆林市第四医院行胸部CT示：左肺门中心型肺癌伴纵隔淋巴结转移，左肺下叶阻塞性肺炎；左侧胸腔少量积液，肝内低密度灶，囊肿可能，转移不除外，为进一步诊治入住我院。
既往史：
既往无特殊病史。
个人史：
吸烟40年，60支/天，余无特殊。
家族史：
无肿瘤相关家族史。
辅助检查
入院后完善胸腹部增强CT，头颅MRI，支气管镜，骨扫描，肺功能等检查。
胸腹部增强CT（2023-7-13）：左肺下叶占位伴纵膈淋巴结转移，最终分期：cT2N2M0。
图1 胸腹部增强CT
左肺下叶占位伴纵膈淋巴结转移，最终分期cT2N2M0
肺穿刺活检（2023-7-14）：病理提示左肺小细胞肺癌。
图2 肺穿刺活检
病理提示左肺小细胞肺癌
免疫组化（2023-7-19）：
Ki-67(70%)、CKL(+)、P40(-)、LCA(-)、Syn(+)、CgA(弱+)、CD56(+)、TTF-1(+)、P53(野生型)、Rb(-)。
图3 病理检查
左肺小细胞肺癌
1. 左肺下叶占位伴纵膈淋巴结转移。
2.原发性左肺小细胞肺癌，最终分期：cT2N2M0。
新辅助治疗
治疗方案：
依托泊苷500mg+洛铂50mg联合阿得贝利单抗1200mg化疗。
治疗经过：
2023-7-20、8-11起给予依托铂苷500mg+洛铂50mg联合阿得贝利单抗1200mg化疗2周期，未出现消化道不良反应及骨髓抑制。
2023-9-5、9-29起给予依托铂苷400mg+洛铂50mg联合阿得贝利单抗1200mg化疗2周期，疗效评估为CR。
2023-10-25全麻胸腔镜下行胸腔镜下左肺下叶切除术＋纵隔淋巴结清扫术+支气管成形术+胸膜粘连松解术。
疗效评估
影像学检查：
2023-08-10至2023-10-23复查胸部CT示，疗效评估：CR。
2023-12-12复查胸部CT，系“左肺术后变”左肺门区结构紊乱，软组织影厚，左侧胸腔积气、积液，左侧胸膜局限性增厚，左肺少许斑片状高密度影。纵膈及左肺门多发淋巴结，同前2023-12-23对照无显著变化。
图4 胸部CT-肺窗
临床疗效评估为CR
图5 胸部CT-纵隔窗
临床疗效评估为CR
病理检查（2023-10-30）：
图6 病理检查
术后评估为pCR
治疗小结
1.目前局限期SCLC指南推荐的是同步放化疗和手术，NSCLC新辅助免疫联合化疗提高了患者pCR率。目前SCLC新辅助目前尚未有大型III期临床研究，但一些小样本研究显示了较好的临床结局。本例是PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗新辅助治疗SCLC患者的真实世界实践，取得了较好的临床效果，新辅助治疗达到了CR，手术获得了pCR，成功实现了手术切除。充分证明了阿得贝利单抗在新辅助治疗的疗效。
2.本例病例为围手术期SCLC的新辅助治疗提供了治疗依据，未来免疫联合化疗能否给局限期SCLC患者带来长期生存获益，能否参照NSCLC免疫联合化疗模式，给SCLC患者带来更多的治疗方案，还需要更多的临床研究探索。期待未来大型临床研究能够获得阳性结果，改变围术期SCLC的治疗现状，为患者带来更多治愈可能。
病例点评
中国首个自主原研PD-L1抑制剂阿得贝利单抗一线治疗ES-SCLC，实现15.3个月的长久获益
阿得贝利单抗选择了IgG4抗体类型，天然没有补体依赖的细胞毒性作用（CDC），且抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、吞噬作用（ADCP）和细胞因子释放（ADCR）效应皆较弱。抗体Fc段234A/235A突变改造，降低与FcγRs亲和力，消除ADCC和ADCP效应，降低ADCR效应，抗体功能更加纯净。ADCR效应的降低，增强了免疫疗效，减少了免疫相关不良反应的发生。此外，其Fab段采用S228P突变改造，避免lgG4的Fab段置换，抗体更加稳定，药物稳定性更强。与同类产品相比，阿得贝利单抗具有独特的PD-L1结合表位——结合角度更加居中、结合区域与结合面积更接近天然配体PD-1。同时阿得贝利单抗与PD-L1结合的解离常数Kd值仅为0.27×10-10mol/L，亲和力强于已上市的PD-L1抑制剂。
抗体改造后阿得贝利单抗这份精挑细琢的初心，在III期研究CAPSTONE-1研究中获得了证实。阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC，显示mPFS达5.8个月，相较于化疗组显著降低患者疾病进展风险33%（HR 0.67）。获得了15.3个月（vs化疗12.8个月，HR 0.72，P＝0.0017）的长久获益，2年OS率达31.3%（vs化疗17.2%），是化疗组的近2倍，刷新了免疫药物一线治疗ES-SCLC的总生存纪录，阿得贝利单抗联合化疗让近1/3的患者活过了2年。基于CAPSTONE-1研究的数据，一经上市，即先后纳入《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2023）》I级优选推荐（1A类证据）与《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）》1类推荐证据。
新辅助免疫治疗为SCLC创造手术机会，赢得生机
为进一步提升肺癌患者的生存率，免疫治疗关口前移是研究热点和趋势。阿得贝利单抗联合化疗作为可切除的II-IIIB期NSCLC围手术期治疗的Ib/III期临床研究（SHR-1316-III-303研究），目前III期研究正在开展中。Ib期结果显示阿得贝利单抗联合化疗新辅助治疗后接受手术患者的MPR率为51.4%，pCR率高达29.7%，手术切除率高达91.9%，R0切除率94.1%，73.1%实现淋巴结降期，提示更低的长期复发风险和更长的生存获益。
阿得贝利单抗一线治疗ES-SCLC及新辅助治疗可切除NSCLC已显示卓越疗效，对于可切除的SCLC患者，阿得贝利单抗新辅助治疗是否可以带来获益呢？本例患者是阿得贝利单抗联合化疗新辅助治疗SCLC的真实世界探索，新辅助治疗后，疗效评价持续CR，赢得手术机会，患者成功接受了手术治疗，并获得pCR，治疗成果令人欣喜，为更长生存获益带来希望，期待疗效可靠、安全无忧的阿得贝利单抗，未来可以惠及更多肿瘤患者。