JHO：上海交通大学陈赛娟等团队合作为治疗复发和难治性多发性骨髓瘤开发新的潜在方法

自体抗B细胞成熟抗原(BCMA)嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法LCAR-B38M已在全球多个国家被批准用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤。LEGEND-2是LCAR-B38M的首个人体试验，并产生了深度和持久的治疗反应。

2024年4月24日，上海交通大学陈赛娟、糜坚青、西安交通大学赵万红及何爱丽共同通讯在 Journal of Hematology & Oncology在线发表题为“Long-term remission and survival in patients with relapsed or refractory multiple myeloma after treatment with LCAR-B38M CAR T cells: 5-year follow-up of the LEGEND-2 trial”的研究论文，该研究进行了一项LEGEND-2试验的5年随访，报告了LCAR-B38M CAR-T细胞治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤患者的长期缓解和生存结果。74名参与者入组，平均随访65.4个月。5年无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)分别为21.0%和49.1%，随着时间的推移，生存曲线逐渐趋于平缓。完全缓解(CR)患者的PFS和OS较长，5年生存率分别为28.4%和65.7%。12例患者(16.2%)没有复发，与基线高危细胞遗传学异常无关，所有患者均恢复了正常的体液免疫。

持续的CR与几个预后基线指标密切相关，包括良好的运动状态、免疫球蛋白G亚型、无髓外疾病，以及环磷酰胺和氟达拉滨联合预处理策略。62例(83.8%)患有进行性疾病(PD)和/或死亡；然而，61.1%的PD患者对后续治疗反应良好，其中，以蛋白酶体抑制剂为基础的治疗方案获益最多。在安全性方面，非PD组和PD/Death组之间血液学和肝功能恢复无显著差异。第二原发恶性肿瘤发生率低(5.4%)，无严重病毒感染。新冠病毒检测呈阳性的患者只是出现了自限性症状。此外，一个持续缓解的病例的可持续CAR-T群体被描绘出来，它富含惰性增殖和低细胞毒性CD4/CD8双阴性功能性T淋巴细胞。这些数据代表了迄今为止BCMA重定向CAR-T细胞治疗的最长随访，表明LCAR-B38M治疗晚期骨髓瘤的长期缓解和生存结果。

LCAR-B38M(也被称为ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel))在治疗复发和难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的关键试验CARTITUDE-1和CARTIFAN-1中证明了其深度和持久的疗效和可控的安全性。根据这些试验的结果，一些国家和地区，如美国、欧洲联盟、日本、韩国，在经过三到四条先前的治疗线后，已经批准LCAR-B38M用于RRMM的销售许可。CARTITUDE-2队列B研究(NCT04133636)报道了一线治疗后早期复发患者的总缓解率(ORR)为100%。

随着LCAR-B38M使用的增加，CAR-T暴露患者的长期生存受到越来越多的关注。需要后续信息对产品质量进行全面评价，明确方案优化方向。与此同时，由于CAR-T细胞作为骨髓瘤治疗的一种范式转变而出现，这种创新的方式是否能治愈骨髓瘤还没有得到明确的证明。LCAR-B38M的I期首次人体试验，LEGEND-2研究(NCT03090659, ChiCTRONH-17012285)，于7年前由中国的四个医疗中心启动。在中位4年随访中，中位无进展生存期(PFS)为18个月，中位总生存期(OS)尚未达到。

LCAR-B38M的长期疗效（图源自Journal of Hematology & Oncology ）

该研究报告了在对74名参与LEGEND-2试验的参与者进行了5年观察后的最新疗效和安全性结果，这是迄今为止CAR-T细胞治疗作为单一药物治疗骨髓瘤的最长随访。该研究中SPM均为实体瘤，发病率为5.4%。这一发病率低于最近一项大型成人患者队列分析的统计结果，该结果显示，CAR-T商业化后5年第二实体瘤的估计发病率为15.2%，中位发病时间为2.2年。在年轻患者中，经CD19重定向CAR-T治疗后的实体瘤发生率相对较低(约1%)，到SPM出现的中位时间为3.2年。

65岁以上的年龄是CAR-T治疗后SPM发生的独立危险因素，与性别、既往治疗方式和CAR结构无关，这意味着肿瘤发生中与年龄相关的基因组不稳定性。因此，晚年发病的患者，如CLL和MM，更容易发生体细胞突变，这是合理的。在该研究中，在老年MM和CLL中发现的获得性TET2突变促进了CAR-T扩增。事实上，该研究中的4例MM患者分别在73岁、68岁、63岁和52岁时发生SPM，这与年龄是SPM的关键危险因素相一致。在早期治疗中使用CAR-T，减少基因毒性暴露，并监测SPM是有必要的。

在该研究中，在中位5年的随访中，16.2%的LEGEND-2参与者有持久的反应，并且仍然保持无复发。最长的缓解期为6.4年。1例达到5年深度缓解的患者循环中持续存在LCARB38M。最新和新的报道有力地证明了LCAR-B38M在晚期骨髓瘤中的有效抗肿瘤作用。LCAR-B38M作为单药治疗在一组强化预处理的RRMM患者中获得了长期缓解，16%的研究人群在>5年后仍无复发。MM患者预后改善方面的这一进展有可能重塑抗骨髓瘤治疗领域，并提高部分患者治愈的可能性。

原文链接：

https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-024-01530-z