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系统性硬化相关肺动脉高压中miRNA都有哪些变化?选一个准备国自然吧

Tags: miRNA   系统性硬化相关肺动脉高压      更新:2021-11-25

系统性硬化相关肺动脉高压(SSc-PAH)的死亡率为什么比较高?其治疗反应为什么比特发性肺动脉高压 (IPAH) 还要差?究其根本原因就是其致病机制的多面性及多系统性质。因此,一种多学科方法,包括使用生物标志物进行早期诊断或治疗以及更好地表征 SSc-PAH 的临床表型,可能有助于 SSc-PAH 的管理。此外,更多地了解与 PAH 和 SSc 相关的潜在生物标志物,如 microRNA (miRNA),可能有助于预测 PAH 和 SSc-PAH 的存在和进展,并确定治疗靶点。

miRNA 代表 21 到 25 个核苷酸的非编码小 RNA,它们在转录后水平负调控基因表达。因此,miRNA 是作为风湿性疾病潜在生物标志物和治疗靶点的调节分子。PAH 和/或 SSc 中相关的miRNA变化,并进一步研究了它们在 SSc-PAH 中的病理和调节作用,或许能找到新的思路。

本研究中包含的候选 miRNA 和相关文章的流程图

Fig. 1

与 PAH 和 SSc 相关的假定 miRNA
表列出了与SSc-PAH相关性更明显的miRNA ,按照细胞凋亡、细胞增殖、血管生成、细胞分化、细胞迁移、血管舒张、肺纤维化、肺动脉高压和肺血管重塑进行分类。发现这些 miRNA 调节 TGF-β 信号通路或 BMPR2 信号通路。这些 miRNA 中的每一个都按段落单独讨论。

miR-21
之前的几项研究表明,microRNA-21 (miR-21) 可能对 PH 和遗传性肺动脉高压 (HPAH) 患者发挥核心调节作用。 miR-21 可能是 BMP 诱导的 HPAH 74 血管细胞增殖生长抑制的关键组成部分,并调节一些用于减弱 PH 的靶基因,如 BMP 受体 2 型、程序性细胞死亡 4 (PDCD4)/caspase-3、增殖细胞核抗原、细胞周期蛋白 D1、B 细胞淋巴瘤超大 (Bcl-xL) 和二甲基精氨酸二甲氨基水解酶 1 (DDAH1)。此外,在 TGF-β 信号传导方面,miR-21 被揭示可抑制抗纤维化信号分子 SMAD7 的基线表达,从而促进脊髓成纤维细胞的促纤维化活性。它还通过 SSc 真皮成纤维细胞中的 Smad7 发挥促纤维化作用。因此,TGF-β 可以诱导 MiR-21,进而下调 Smad7,从而促进 TGF-β 的促纤维化信号。因此,miR-21 可能是增强 TGF-β 在 SSc 纤维化中作用的增强剂,它可能是 SSc-PAH 的治疗靶点。

Let-7家庭
Let-7 家族 miRNA 被认为是 PAH 伴 SSc 患者存在和严重程度的潜在生物标志物。 PH SSc 患者皮肤和肺组织中 let-7 家族 microRNAs 的表达水平低于非 PH 患者。 在 SSc 患者中,Let-7b 和 Let-7d 的表达水平与 PH 的严重程度呈负相关。 TGF-β信号通路相关的SSc患者肺中Let-7e的表达。这些患者的血清 let-7a 浓度显着降低,尤其是局部硬皮病患者。因此,let-7a 介导的胶原蛋白表达调节可能导致针对 SSc 和 LSc 的新治疗方法。

miR-29a
研究表明 miR-29a 在血清中可检测到,并且可能在 SSc 患者中减少,这被认为是在早期疾病中发展 SSc 的相关因素阶段。尽管 miR-29a 靶向 I 型胶原蛋白 1 链 (COL1A1),但未观察到对照和 SSc 患者之间 miR-29a 血清水平的显着差异。然而,较低的 miR-29a 水平与 SSc 患者较高的右心室收缩压相关,表明该 miRNA 参与了 PH 的发病机制。此外,在缺氧诱导的肺外膜成纤维细胞或具有敲低缺氧诱导因子-1 α 或 Smad3 的培养的肺外膜成纤维细胞中发现 miR-29a-3p 表达降低。此外,miR-29a-3p可以显着降低肺动脉压力和右心室肥厚指数,改善缺氧性肺动脉高压大鼠的肺血管重构,并提示调节肺外膜成纤维细胞缺氧和预防和治疗缺氧 PH 的潜力。在过表达 miR-29a 的小鼠中,TGF-β 表达和磷酸化 SMAD2/3 随胶原 I 和 III 的下调而降低。这些结果表明miR-29a的干预可能是减轻SSc-PAH的治疗策略。

miR-155
MircroRNA-155 (miR-155) 可能在 SSc 肺纤维化的进展中起作用。 SSc 系统性硬化症相关间质性肺病 (SSc-ILD) 患者中 miR-155 的表达增加与呼吸功能受损和肺纤维化增加有关。 发现 miR-155 通过降低 SMAD2 的表达直接靶向 SMAD2 mRNA。 miR-155-5p 的过表达抑制了 TGF-β1/Smad2/3 信号通路,这可以通过降低大鼠血管平滑肌细胞中 TGF-β1、pSmad-2 和 pSmad-3 的蛋白表达来证明。 尽管 miRNA 表达具有组织特异性和细胞类型依赖性,但 miR-155 的循环部分可作为 SSc 的生物标志物。 由于 miR-155 可能作为 TGF-β1/Smad2/3 信号通路的调节剂,它也可能是 SSc-PAH 的潜在治疗靶点。

miR-145
在 SSc 成纤维细胞中观察到 miR-145 的下调,而其预测的靶标 Smad3 上调。 因此,MiR-145 可能通过 Smad3 调节 TGF-β 信号; 然而,需要更多的机制研究来证实这种联系。 先前针对 PAH 患者、PASMC 和缺氧诱导的 PAH 大鼠的研究表明,miR-145 可以通过调节 ATP 结合盒表达亚家族 A 成员 1(ABCA1)促进缺氧诱导的 PASMC 增殖和迁移,这表明 miR- 145 可能参与 PAH 的发病机制。由于发现 miR-145 与 SSc 和 PAH 相关,它也可能是 SSc-PAH 的潜在治疗靶点。

 

参考文献:

Xu B, Xu G, Yu Y, Lin J. The role of TGF-β or BMPR2 signaling pathway-related miRNA in pulmonary arterial hypertension and systemic sclerosis. Arthritis Res Ther. 2021 Nov 25;23(1):288. doi: 10.1186/s13075-021-02678-6. PMID: 34819148.

 

作者:网络 来源:网络
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