SOPHIA初步结果开辟HER2阳性晚期乳腺癌治疗新途径

Rugo教授来自加利福尼亚圣弗朗西斯科癌症中心，担任该中心乳腺肿瘤科和临床研究教育负责人。由Hope Rugo教授报告的SOPHIA研究作为本次大会最重要的口头报告之一，其令人振奋的初步分析结果为多线治疗后的HER2阳性乳腺癌开启了一条新的治疗途径。

Hope RugoM.D.医学教授，Professor of Medicine，乳腺肿瘤学和临床试验教育主任，Director， Breast Oncology and Clinical Trials Education，美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦迪拉勒家族综合癌症中心，University of California San Francisco Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center，San Fransisco， CA。

Hope Rugo教授：首先简单介绍一下HER2阳性乳腺癌的治疗。总体而言，HER2阳性转移性乳腺癌的治疗在过去几年有很大进步，患者比以往生存更长更好。然而，部分患者经多线治疗后疾病仍会进展，因此需要做更多的治疗努力。2019ASCO上CLEOPATRA研究公布了其更新结果，该研究纳入的均是未接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌，一线治疗采用多西他赛+曲妥珠单抗对比多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，长期随访持续显示，加入帕妥珠单抗后生存获益始终存在，很大一部分患者8年随访后仍处于疾病无进展状态。这项研究结果清楚的显示，未接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者有机会获得长期无进展生存。

此外二项随机III期研究也证实，二线治疗时，与标准治疗卡培他滨+拉帕替尼或参研医生选择的其他标准治疗相比，T-DM1可改善生存。然而二线之后究竟哪些治疗更优目前尚不清楚，卡培他滨+拉帕替尼以及其他酪氨酸激酶抑制剂都在评估之中。口服酪氨酸激酶抑制剂对有脑转移患者具有一定优势，因为这类药物能够穿过血脑屏障，T-DM1对脑转移乳腺癌也有一定治疗作用。对于大多数患者，二线治疗后的选择与主诊医生直接相关，因此化疗药物选择多种多样，继续靶向HER2治疗为优选，口服酪氨酸激酶抑制剂也属于备选药物之一。

Hope Rugo教授：2019ASCO会议上我作了SOPHIA研究的口头报告，SOPHIA研究中的患者均是至少接受过二次抗HER2治疗、1~3线化疗后进展的转移性乳腺癌，给予新型抗HER2药物margetuximab联合化疗或曲妥珠单抗联合化疗，对二者疗效进行比较。Margetuximab是一种新的Fc工程化的靶向HER2的抗体，具有免疫活化作用。众所周知，编码IgG的FcγR的基因具有多态性，这种多态性既影响活化受体也影响抑制性受体，部分多态性可以增加FcγR与Fc的亲合力，部分却可以使亲合力下降，Margetuximab经过工程化后能增加部分亲合力下降的活化性FcγR与Fc的亲合力，因此margetuximab在低亲合力FcγR人群中可能有效性会有增加，此外工程化还使得margetuximab与抑制性的FcγR的亲合力减少，以减少对宿主免疫系统的抑制作用。总体数据显示，margetuximab作为抗HER2抗体，能够进一步增加免疫反应，因此可能会增加抗肿瘤治疗作用。

临床前研究中将margetuximab与曲妥珠单抗相似的制剂相比较，margetuximab更能增加NK细胞的抗肿瘤作用，而NK细胞同样具有不同的FcγR基因表型，无论是高亲合力还是低亲合力基因型的NK细胞的免疫活性均有增加，但特别的是 margetuximab对低亲合力表型NK细胞活性增加上似乎更优。在一项1期研究中，共纳入24名转移性HER2阳性乳腺癌患者，既往接受过多种治疗，给予margetuximab治疗后，治疗反应率虽然只有17%，但一小部分患者目前仍在margetuximab治疗中，已超过4年，这一结果让人震惊。此外外周血单核细胞研究显示，margetuximab 对T淋巴细胞也有活化作用，这一点进一步支持假说，即margetuximab具有免疫化活作用。

Hope Rugo教授：SOPHIA研究是一项随机研究，纳入了500余名患者，分别接受margetuximab+化疗治疗或是曲妥珠单抗+化疗治疗，所有患者既往均接受过曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗，91%接受过T-DM1治疗并发生疾病进展。SOPHIA研究显示，margetuximab组患者的无进展生存较曲妥珠单抗组延长，并具有统计学意义，虽然绝对延长只有一个月，这项分析是由分析中心进行的独立分析。

对亚组进行探索性分析，评估FcγR不同等位基因对治疗作用的影响，初步结果显示，似乎CD16A基因多态性对margetuximab治疗有效性可产生一定影响，进一步评估发现，患者携带CD16A的F基因表型（CD16A 158F）时采用margetuximab治疗的无进展生存获益更多，CD16A的F表型可导致FcγR亲合力下降。所以推测当FcγR亲合力更高时，margetuximab可能会产生更高的治疗活性，但与事实相反，携带高亲合力的CD16A纯合V基因表型（CD16A 158VV）患者采用margetuximab治疗获益似乎与曲妥珠单抗治疗获益相似。

此次ASCO大会上也报告了SOPHIA研究中总生存的初次中期分析结果，目前还没有太多达到分析要求时的事件发生，意向性治疗人群中二组的总生存暂时无显着性差别，但探索性分析发现，CD16A的F表型患者的总生存明显不同于其他患者，当然就此得出结论为时尚早，因为现在只是初次中期分析，计划在2019年下半年将进行第二次中期分析，并于年末报告结果。但现有数据结果非常令人激动，提示由于Fc工程化，使得margetuximab在FcγR的CD16A的F基因表型患者中产生了更多的治疗获益。

SOPHIA研究同样关注了margetuximab治疗的安全性问题，总体与曲妥珠单抗相似，唯一例外是输注相关反应增加，但可通过预先药物治疗而很好的控制，其实这很容易理解，因为接受曲妥珠单抗治疗的患者既往使用过该药治疗，所以较少出现输注相关反应。

总之，margetuximab作为一种新型的Fc工程化抗体，临床前数据和1期研究数据显示具有更强的增加免疫系统的作用。在这项3期研究中，初步结果也证实可以适度改善所有意向性治疗患者的无进展生存，对预先设定的亚组CD16A的F表型患者的作用更优，初次中期分析显示总生存在CD16A的F表型患者也有增加趋势，期待第二次分析结果。

来源： 肿瘤资讯

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