Blood：Kunitz抑制的非经典机制！

Ixolaris是一种强效的蜱唾液抗凝剂，可与凝血因子Xa (FXa)和酶原FX结合，形成第四纪组织因子(TF)/FVIIa/ FX(a)/Ixolaris抑制复合物。Ixolaris可阻断TF诱导的凝血和PAR2信号，预防血栓形成、肿瘤生长和免疫激活。

Viviane S. De Paula等人解析了Ixolaris的高分辨率结构和动力学，并揭示了识别FX的结构基础。Ixolaris是由两个Kunitz结构域（K1和K2）组成，其中K2结构域的动力学明显，包含多个参与FX结合的残基。这说明K2结构域的骨架可塑性对Ixolaris的生物活性至关重要。

值得注意的是，NMR来源的模型表明Ixolaris和FX肝素结合(pro)外泌体之间存在静电引导的高亲和力相互作用，进而导致催化位点的变构开关。

本研究首次揭示了以酶原为靶点的抗凝血药物作为TF抑制支架的结构-功能关系。

Viviane S. De Paula， et al. NMR structure determination of Ixolaris and Factor X interaction reveals a noncanonical mechanism of Kunitz inhibition. Blood 2019 ：blood.2018889493； doi： https：//doi.org/10.1182/blood.2018889493

来源：MedSci原创

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