奥希替尼联合化疗一线治疗 NSCLC 研究曝阳 或将改写EGFR+NSCLC一线治疗格局

5 月 17 日，阿斯利康宣布，奥希替尼联合化疗一线治疗 NSCLC的III 期临床试验 FLAURA2 取得阳性结果，奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药一线治疗局部晚期（IIIB-IIIC 期）或转移性（IV 期）EGFR 突变 NSCLC 中表现出具有统计学显著性和临床意义的 PFS 改善。

FLAURA2（登记号：NCT04035486）是一项随机、开放标签、全球多中心 III 期临床试验，纳入 586 名局部晚期（IIIB-IIIC 期）或转移性（IV 期）EGFRm NSCLC 患者进行一线治疗。患者接受每日一次奥希替尼 80 mg 联合每三周一次化疗（培美曲塞 [500 mg/m²] + 顺铂 [75 mg/m²] 或卡铂[AUC5]），持续四个周期；随后每三周接受一次奥希替尼 + 培美曲塞维持治疗。

这项试验登记于 2019 年 6 月，在美国、欧洲、亚洲等 20 多个国家的 150 多个中心招募患者，其中也包括了中国地区的 112 例患者。本次积极结果是对 PFS 主要终点的最终分析。试验仍在进行中，将继续评估 OS 的次要终点。阿斯利康将在后续医学大会上公布 FLAURA2 数据。

虽然 FLAURA2 数据还未公布，但此前一项II期的OPAL研究显示，奥希替尼一线联合化疗PFS高达31个月，要知道，经典的FLAURA研究中，奥希替尼一线治疗EGFR+晚期NSCLC中位PFS仅为18.9个月。

这项研究刊登在《European Journal of Cancer》上，首次公布了奥希替尼一线联合化疗的疗效及安全性数据。

研究设计

在这项多中心、II期、双队列临床研究中，研究者纳入初治且携带19del或21L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC患者67例，年龄20-75周岁，PS评分0-1分。按照研究者决定进入队列A（n=34）或队列B(n=33)，两个队列均接受治疗，队列A患者接受奥希替尼（80 mg，每日1次）+顺铂（75mg/m²），而队列B患者接受奥希替尼（80 mg，每日1次）+卡铂顺铂（75mg/m²），两组均联合培美曲塞（500 mg/m²）进行4周期强化治疗后，给予奥希替尼联合培美曲塞的维持治疗，直至出现疾病进展、不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。要研究终点为ORR，次要研究终点为完全缓解率、疾病控制率以及PFS。

研究结果

中位随访33.4个月(范围30.2-37.7)。66例可评估的患者中，ORR为90.9% (60/66，95% CI, 84.0-97.8)，CRR和DCR分别为3.0% (95% CI, 0.0-7.2)和97.0% (95% CI, 92.8-100.0)。

单独的疗效分析显示，A组中位PFS为29.5个月(95% CI, 18.2-NR)， 12个月和24个月PFS率为86.9% (95% CI, 68.6-94.9)和60.1% (95% CI, 40.6-75.1)。B组中位PFS为NR (95% CI, 27.2个月- NR)， 12个月和24个月PFS率为93.7% (95% CI, 77.2-98.4)和83.6% (95% CI, 64.8-92.8)(图2C)。在A组中，中位OS为NR (95% CI, NR - NR)， 12个月和24个月生存率分别为96.9% (95% CI, 79.8-99.6)和87.5% (95% CI, 70.0-95.1)。B组中位OS为NR (95% CI, NR - NR)， 12个月和24个月生存率分别为97.0% (95% CI, 80.4-99.6)和97.0% (95% CI, 80.4-99.6)(图2D)。

安全性

在数据截止日期(2022年2月28日)，共有35例(52.2%)患者(组A中20例[58.8%]，组B中15例[45.5%])因不良事件停止治疗，其中10例(14.9%)(组A中6例[17.6%]，组B中4例[12.1%])是由于治疗引起的不良反应。60例患者(89.6%)观察到3/4级不良反应。中性粒细胞减少、贫血和血小板减少的发生率在B组更高。虽然QTc延长大多是无症状的，但B组的一名患者在诱导治疗第二疗程的第14天出现头晕，被发现有4级QTc延长伴3级低血钾，导致中止方案治疗。A组和B组分别有4例(11.8%)和4例(12.1%)出现≥3级的QTc延长，而A组和B组分别有3例(8.8%)和3例(9.1%)出现≥3级的低血钾。A组有2例(5.9%)报告了2级肺炎，B组有1例(3.0%)报告了1级肺炎。无治疗相关死亡报告。

讨论

这是首个评估第三代EGFR-TKI +含铂双药化疗一线egfr突变晚期非鳞NSCLC患者的安全性和有效性的前瞻性研究。B组方案患者的有效率最高，PFS最长。对第三代EGFR-TKIs的耐药机制与第一代或第二代EGFR-TKIs不同，开发一线联合疗法来预防或延迟这种复杂耐药机制的出现是很重要的。主要有两种策略:结合EGFR-TKI和血管生成抑制剂，以及EGFR-TKI联合化疗。迄今为止，两项二期试验(Yu的研究和WJOG9717L)研究了第三代EGFR-TKI联合奥希替尼和抗血管生成抑制剂。两项三期临床试验研究了第一代EGFR-TKIs联合治疗，比较了厄洛替尼加血管生成抑制剂(贝伐珠单抗，雷莫西尤单抗)与厄洛替尼单药治疗(NEJ026, RELAY);以及两项三期试验，比较吉非替尼加铂基化疗与吉非替尼单药治疗(Noronha, NEJ009)。除了奥希替尼单药治疗外，这些第一代EGFR-TKI联合治疗被认为是egfr突变晚期NSCLC的首选标准护理一线治疗。OPAL研究的结果（90.9%的ORR和31.0个月的中位PFS）优于以往的研究。正如FLAURA试验的日本亚组(中位PFS 19.1个月)和WJOG9717L试验的奥西替尼单药组(中位PFS 20.2个月)的结果所示，EGFR-TKI在日本患者中可能比其他种族患者更有效。然而，OPAL研究的PFS比这些研究中位PFS大约长1年。虽然这项OPAL研究的结果还不成熟，但92.3%的2年os率比FLAURA试验的74%更有希望。

OPAL研究表明，EGFR-TKI联合化疗大部分不良事件是可控的。据TAKUMI试验报道，骨髓抑制是一种显著的毒副作用，尤其是卡铂组。此外，与TAKUMI试验相比，QTc延长更常见，但大多数病例为低级别和无症状。其中一个原因是OPAL研究要求在每个过程中进行心电图检查。此外，伴随化疗，特别是三联药物治疗，可能发生电解质异常。然而，由于本研究中铂和培美曲塞给药的中位数为4和12个周期，适当减少剂量，这种联合治疗可以安全地延长使用时间。

这项研究也有一些局限性。

首先，这是一个II期试验，纳入患者较少。

第二，尽管EGFR突变的NSCLC患者的反应和预后受到伴随突变的影响，但没有精确的分子数据。

第三，尽管PFS中位数有希望达到31.0个月，但2.5年的随访时间太短，无法得出生存结论。

总之，目前OPAL研究结果证实了奥希替尼联合铂基化疗对先前未经治疗的egfr突变晚期非鳞NSCLC患者的安全性和有效性。正在进行的全球Ⅲ期研究比较了奥希替尼单药治疗与奥希替尼联合铂+培美曲塞作为egfr突变晚期非鳞状NSCLC的一线治疗方案(FLAURA2研究，NCT04035486)，也期待FLAURA2研究数据。