Eur J Endocrinol:欧洲人群产前使用地塞米松治疗经典21-羟化酶缺乏症

背景：先天性肾上腺增生(CAH)女孩的雄激素过多导致不同程度的外生殖器男性化。手术，如泌尿生殖器的矫正，可能会导致成人生活中的性心理问题，如生殖器敏感性受损、性功能障碍和尿失禁。在受孕后6至7周(即性分化的关键窗口期)前开始给予剂量为20 g/kg/d的地塞米松，通过胎盘，能够抑制胎儿雄激素的产生，因此已显示出可有效预防或减少产前男性化。它自1984年以来一直在使用，但由于几个原因，它的使用备受争议。

   首先，这是一个伦理上的两难问题，因为目前未受影响的胎儿在胎儿生命的前三个月接受了不必要的治疗。在大多数国家，基因诊断只能在预产期10-12周时通过绒毛取样进行。这意味着只有八分之一的胎儿受益于产前地塞米松(Pdex),或者如果进行非侵入性性别鉴定，至少有四分之一的胎儿受益。

   其次，也是最重要的，没有足够的证据证明接受治疗的胎儿的安全性。对心血管系统、新陈代谢和认知能力有影响的异常胎儿程序在动物研究和人类中都有描述。Pdex的临床结果研究显示了相互矛盾的结果。一些研究表明，在胎儿生命的前三个月接受Pdex治疗的非CAH患者的神经心理功能和行为没有负面影响。一项基于父母问卷的调查显示，与未接触过Pdex的儿童相比，出生前接触过Pdex的CAH儿童和未接触过Pdex的儿童在运动和认知发展方面没有任何不利影响。其他研究表明，在没有CAH的个体中早期Pdex治疗影响儿童期的认知和行为以及基因组的甲基化模式和胰岛素分泌，并且这种影响在女孩中更强。在成年期，大脑结构和胰岛素分泌也发生了改变。在一个小的CAH妇女队列中，与未治疗的CAH妇女队列相比，在整个妊娠期使用地塞米松治疗对认知有负面影响。在儿童期，当用Pdex治疗时，观察到患有CAH的女孩智力较低。另一项研究表明，接受Pdex治疗的CAH病女孩的认知发展得到改善，然而，在同一份报告中发现，未受CAH病影响的女性患者的认知功能不佳。

   第三，到目前为止，关于母亲安全的数据很少。现有文献强调了糖皮质激素过量的副作用。对这种有争议的实验性治疗提出了强烈的意见，然而只有少数几个国家系统地评估了Pdex在本国人口中的效果和似是而非的副作用，但欧洲的中心仍然使用Pdex。根据内分泌学会的说法，它的使用仅限于机构审查委员会批准的研究环境。在瑞典，由于在非CAH妊娠早期治疗病例中的阴性结果，Pdex的实践已被搁置。

目的：本研究的目的是反映目前国际上对Pdex的看法和在CAH整个欧洲的实践，并强调对治疗病例进行纵向随访和前瞻性临床试验的重要性，这些试验调查了该疗法的不同方面。

方法:设计并分发一份问卷，包括17个问题，收集定量和定性数据。来自14个欧洲国家的36个医疗中心作出了答复，其中30个中心是欧洲罕见内分泌疾病参考网络的参考中心。

结果：目前36 %的调查中心提供Pdex治疗。治疗由不同的专业发起，即儿科医生、内分泌学家、妇科医生或遗传学家。关于Pdex的开始点，23 %的人表示在受孕后4-5周开始治疗，31 %的人在受孕后6周开始治疗，46 %的人在确认怀孕时开始治疗，最迟在受孕后7周之前开始治疗。使用20克/千克/天的剂量。各中心的剂量分配从每天一次到三次不等。72 %的应答中心对治疗病例进行产前诊断。每个国家每年治疗的病例在0.5到8.25之间。只有46 %使用Pdex治疗的中心有长期随访登记。

图1。使用Pdex治疗和产前诊断预防CAH女孩男性化。(A)描述使用或不使用Pdex治疗的纳入中心百分比的饼状图(n=36)。(B)在相应国家提供Pdex治疗的选定学科。多重选择是可能的(n = 315 NA)。(Pdex的每日剂量分布。只包括使用Pdex治疗的中心(n=13)。(D)每个对应国家使用的CAH产前诊断类型(n=25)。CVS (CYP21A2 GT + ST): CYP21A2基因分型和性别分型在10-12 wpc之间；对男性胎儿或未受影响的女性停止治疗。AC 540 (CYP21A2 GT + ST): CYP21A2基因分型和性别分型在15-16 wpc之间；对男性胎儿或未受影响的女性停止治疗。SRY+CVS:SRY-从母体血液分型(cf DNA)；仅治疗女性；CYP21A2 GT的CVS在10-12 wpc之间；仅对受影响的女性继续进行治疗。NIPD:利用来自母亲血液的cfDNA进行大规模平行测序；只有受影响的女性得到治疗。(E)概述女性外生殖器发育的重要时间点。星形标记了Pdex治疗的起点，如每个中心所示(n=13)。

表1。“全欧洲CAH产前地塞米松治疗”调查问卷中包括的国家和中心，以及自开始治疗以来每年和每次治疗的妊娠数。

结论：这项研究揭示了全欧洲使用Pdex治疗的高度国际可变性和差异。它强调了欧洲合作倡议对联合国际前瞻性试验的重要性，以便为CAH高危妊娠的产前诊断、治疗和随访制定循证指南。

原文出处：Nowotny H,  Neumann U,  Tardy-Guidollet V, et al.Prenatal dexamethasone treatment for classic 21-hydroxylase deficiency in Europe.Eur J Endocrinol 2022 Mar 01