邢力刚：2019年食管癌放疗进展盘点

Tags: 邢力刚食管癌作者：秦庆谨，邢力刚更新：2020-01-05

秦庆谨，邢力刚

放射治疗在食管癌综合治疗中发挥着重要作用，随着放射治疗技术的进步和新型抗癌药物的应用，放射治疗在食管癌中的应用模式发生了一定程度的变化。现就2019年食管癌放疗新进展做一简要综述。

01 早期食管癌

1.1 内镜切除术（ER）的有效性得到证实

UMIN000000553为第1个内镜切除术联合术后同步放化疗的前瞻性研究。研究基于内镜切除术后的病理结果确定选择性放化疗的具体方案，并评估治疗方案的有效性和安全性。176例I期胸段食管癌患者接受了内镜切除术。根据术后病理结果，所有患者被分为3组：A组：切缘阴性且无淋巴结浸润的pT1a患者无需进一步治疗；B组：切缘阴性的pT1b患者或pT1a伴淋巴结浸润患者，给予区域淋巴结41.4 Gy照射联合化疗；C组：切缘阳性的患者给予放化疗联合治疗，放疗剂量50.4 Gy，原发灶局部加量9 Gy。化疗方案为5-氟尿嘧啶和顺铂联合。研究结果显示，B组患者的3年总生存率为90.7%（90%CI：84.0%～94.7%），标准手术治疗组（对照组）患者3年总生存率为92.6%（90%CI：88.5%～95.2%）。未观察到严重不良反应发生（4或5级）。术后同步放化疗未增加食管狭窄发生率。此项研究证实了T1b食管癌内镜切除术后联合选择性放化疗的有效性，且其疗效与外科手术相当。内镜切除术联合选择性放化疗应被视为有效的微创治疗方案[1]。

1.2新辅助治疗方案的选择仍需进一步证实

一项Meta分析比较了早期胃食管交界处腺癌患者新辅助化疗联合放疗与单纯化疗的疗效。截至2018年6月30日，共对22项研究、18260例患者进行了最终分析。汇总结果表明，联合放化疗与单独化疗相比并未显著降低患者死亡风险（HR＝0.95，95％CI：0.84～1.07；P＝0.41），但却降低了复发风险（HR＝0.85，95％CI：0.75～0.97；P＝0.01）。联合放化疗使患者完全缓解率（pCR）提高了2.8%（95％CI：2.27～3.47；P＜0.001），并降低了局部复发的风险（OR＝0.6，95％CI：0.39～0.91；P＝0.01），但没有降低远处转移的风险（OR＝0.81，95％CI：0.59～1.11；P＝0.19）。因此，与单纯化疗相比，新辅助放化疗治疗早期食管胃交界处腺癌虽然使患者获得了较高的完全缓解率，降低了局部复发风险，但两者中位总生存期并无显著差异[2]。早期食管癌术前新辅助放化疗或单纯化疗的选择仍待大型随机试验证实。

02 局部晚期食管癌

2.1顺铂联合氟尿嘧啶仍为标准的化疗方案

不可切除的局部晚期食管癌以放化疗综合治疗为主，局部晚期食管鳞癌标准化疗方案为顺铂联合氟尿嘧啶，其他化疗方案的有效性及安全性也得到了进一步探索。发表在JCO上的一篇题为《紫杉醇联合氟尿嘧啶与顺铂联合氟尿嘧啶在局部晚期食管鳞癌放化疗中疗效、安全性的比较》的文章是一项前瞻性、随机、多中心、III期临床研究。该研究评估了在局部晚期食管鳞状细胞癌同步放化疗中应用紫杉醇联合氟尿嘧啶方案对比顺铂联合氟尿嘧啶方案的疗效和安全性。研究共入组了6个中心的436例局部晚期食管鳞癌患者。入组患者被随机分为紫杉醇联合氟尿嘧啶组和顺铂联合氟尿嘧啶组，所有患者均接受同步放射治疗，放疗剂量为61.2 Gy/34 F。紫杉醇联合氟尿嘧啶组患者的3年总生存率为55.4％，顺铂联合氟尿嘧啶组患者的3年总生存率为51.8％（OR＝0.905，95％CI：0.698～1.172，P＝0.448）。两组患者的3年无进展生存率无显著差异（43.7％∶45.5％；OR＝0.973，95％CI：0.762～1.243，P＝0.828）。与顺铂联合氟尿嘧啶组相比，紫杉醇联合氟尿嘧啶组患者的急性3级及以上的贫血、血小板减少症、厌食症、恶心、呕吐及疲劳等的发生率显著降低（P＜0.05），但其急性3级及以上的白细胞减少症、放射性皮炎、放射性肺炎的发生率较高（P＜0.05）。因此，在局部晚期食管鳞癌患者中，与标准顺铂联合氟尿嘧啶方案相比，紫杉醇联合氟尿嘧啶方案并未显著延长患者总生存期[3]。

2.2 局部加量照射获得较好预后

不可切除的局部晚期食管癌标准放化疗后局部复发率仍然很高，对原发肿瘤及转移淋巴结局部加量照射的研究结果显示出较好的耐受性和局部控制率。NCT01102088为一项I/II期单臂临床试验，入组46例患者，放疗剂量亚临床区域设定为50.4 Gy，原发肿瘤和受累淋巴结设定为63.0 Gy，分为28次照射，同时使用多西他赛和卡培他滨或氟尿嘧啶同步化疗。研究结果显示，所有患者均未出现4或5级毒性反应；6个月、1年、2年的局部复发率分别为22％（95％CI：11％～35％）、30％（95％CI：18％～44％）及33％（95％CI：20％～46％）。15例患者（33％）出现局部进展，中位总生存时间为21.5个月。与97例接受标准放疗剂量的患者相比，局部加量队列显示了较好的局部控制率（OR＝0.49；95％CI：0.26～0.92；P＝0.03）和总生存率（OR＝0.66；95％CI：0.47～0.94；P＝0.02）。这表明，局部晚期食管癌对局部加量放疗联合化疗的耐受性良好，可获得较好的局部控制[4]。

03 食管癌的同步加量放疗的探索性研究

3.1老年性食管癌联合单药化疗初显疗效

单纯放疗在老年性食管及食管胃交界性癌患者中已取得确切疗效。3JECROG P-01是一项双臂、开放、随机的多中心临床试验，比较了老年食管癌患者接受同步加量（SIB）放疗联合S-1与单纯放疗的疗效。共入组100例70岁以上的IIA-IVB期（2002分期，IV期可为仅锁骨上或腹腔干淋巴结转移）食管或食管胃交界癌患者，1∶1随机分配到SIB臂的患者接受同步加量放疗（95％PTV/PGTV 50.4Gy/59.92Gy/28f），随机分配到SIB＋S-1臂的患者接受SIB放射治疗并给予S-1同步化疗。II期试验结果显示：老年、身体较弱的不适合双药静脉化疗的患者，可采用较缓和的同步放化疗方案，如联合S-1单药、尼妥珠单抗等；提高了老年患者的生存率并显示了良好的耐受性。III期试验的主要终点是1年总生存期，次要目标包括无进展生存期、无复发生存期（局部区域复发和远处转移）、疾病失败模式、毒性情况以及生活质量。目前研究结果尚未公布[5]。

3.2瘤区最大放疗剂量探索

NCT02429622试验为I/II期临床试验，研究了无法切除的食管癌患者选择性淋巴结同步加量放疗联合双药同步化疗的安全性和耐受性。方法：在I期临床试验中，PTV的剂量为50.40Gy/1.80Gy/28f，而剂量加强区域则计划3个剂量水平，第一个剂量水平为60.76Gy/2.17Gy/28f，第二、第三剂量水平较前一剂量水平依次递增2Gy。将选择性淋巴结纳入CTV，并同时给予患者紫杉醇和奈达铂化疗至少5周期。在II期临床试验中，对入组患者按照I期临床试验中获得的最大耐受剂量（MTD）治疗，并评估患者依从率、存活结果和不良反应发生情况。研究结果显示，同步加量（SIB）放疗在不可切除的食管癌患者中，最大耐受剂量（95％PGTV/PTV 59.92/50.40Gy/28f）联合选择性淋巴结照射、双药化疗是可行且安全的[6]。

3.3标准放化疗后再程局部加量放疗探索

Cheng等[7]的I期临床试验结果显示，晚期胸/颈段食管鳞癌标准剂量放化疗后再程图像引导调强超分割放疗联合化疗治疗中，再程放疗的最大耐受剂量为36 Gy，采用该最大耐受剂量治疗的10例患者未出现剂量限制性毒性。本研究结果显示：晚期胸/颈段食管鳞癌患者可耐受的最大累积剂量为86 Gy。最常见的急性3级及以上毒性反应是放射性食管炎（26％）和中性粒细胞减少症（19％），总体缓解率为84％（95％CI：42％～93％），接受累积剂量达最大耐受剂量或更高剂量者的1年局部控制率为100％。相关的II期临床试验将进一步评估该研究结果。

04 食管癌免疫治疗研究初显疗效

KEYNOTE-059研究纳入了259例既往接受过治疗的胃食管交界处癌（51％）或胃癌（49％）患者，每次接受200mg派姆单抗治疗，每3周1次，直至病情进展。中位随访5.8个月后，客观缓解率为11.6％（95％CI：8％～16％），6例患者获得完全缓解（2.3％）[8]。
KEYNOTE-180试验是一项开放的II期临床研究，评估了三线治疗方案Pembrolizumab单药治疗晚期食管腺癌患者的疗效。本试验中患者接受200 mg Pembrolizumab治疗，每3周1次，共2年。中位随访5.8个月后，客观缓解率为10％（95％CI：5％～17％），其中12例患者获得部分缓解。在PD-L1阳性肿瘤患者中，客观缓解率为14％（95％CI：6％～25％），而在PD-L1阴性肿瘤患者中，客观缓解率为6％（95％CI：2％～16％）[9]。KEYNOTE-590是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评晚期食管癌或食管胃连接处癌患者的一线治疗方案Pembrolizumab联合化疗与安慰剂联合化疗相比的有效性和安全性。此研究将招募约700例既往未接受治疗的局部晚期、不可切除或转移性食管腺癌或晚期食管胃连接处癌或转移性Siewert 1型腺癌的患者。符合条件的患者将被随机分配接受Pembrolizumab或安慰剂联合化疗（顺铂加5-氟尿嘧啶）。主要终点是所有患者以及PD-L1阳性综合评分≥10的患者无进展生存期和总体生存期。希望KEYNOTE-590试验的结果将有助于确定免疫疗法在食道癌患者中的作用[10]。ONO-4538-12，ATTRACTION-2试验是由Kato等[11]在日本人群中进行的一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究。该试验入组的为接受过至少2种化疗方案难以控制或不耐受的晚期胃或食管胃连接癌患者。研究结果显示，与安慰剂相比，Nivolumab组患者的中位OS更长（5.4个月∶3.6个月）。与安慰剂组相比，Nivolumab组的死亡风险更低（HR＝0.58，95％CI：0.42～0.78；P＝0.0002）。在Nivolumab组和安慰剂组严重不良事件的发生率分别为23％（35/152）和25％（18/72）。可以得出，在日本人群中，接受Nivolumab治疗的患者OS更长，并且安全性可控。

总之，目前食管癌的治疗方案多样，放射治疗在食管癌的综合治疗中仍发挥着重要作用。对于可手术的食管癌患者，新辅助放化疗后手术治疗仍是标准治疗方案；对于不可手术的食管癌患者，根治性放化疗是唯一根治性方案；术后辅助放疗对于经过选择的病例可提高局部控制率和生存率。制定精准的治疗方案仍要以多学科团队（MDT）的规范诊疗为基础。

参考文献

1.Minashi K, Nihei K, Mizusawa J, et al. Efficacy of Endoscopic Resection and Selective Chemoradiotherapy for Stage I Esophageal Squamous Cell Carcinoma[J]. Gastroenterology, 2019.

2.Petrelli F, Ghidini M, Barni S, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy for gastroesophageal junction adenocarcinoma: A systematic review and meta-analysis[J]. Gastric cancer: official journal of the International Gastric Cancer Association and the Japanese Gastric Cancer Association, 2019, 22.

3.Chen Y, Ye J, Zhu Z, et al. Comparing Paclitaxel Plus Fluorouracil Versus Cisplatin Plus Fluorouracil in Chemoradiotherapy for Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Cancer: A Randomized, Multicenter, Phase III Clinical Trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019.

4.Chen D, Menon H, Verma V, et al. Results of a Phase 1/2 Trial of Chemoradiotherapy With Simultaneous Integrated Boost of Radiotherapy Dose in Unresectable Locally Advanced Esophageal Cancer[J]. JAMA oncology, 2019, 5(11): 1597-1604.

5.Li C, Wang X, Wang X, et al. A multicenter phase III study comparing Simultaneous Integrated Boost (SIB) radiotherapy concurrent and consolidated with S-1 versus SIB alone in elderly patients with esophageal and esophagogastric cancer – the 3JECROG P-01 study protocol[J]. BMC Cancer, 2019, 19(1).

6.Li C, Ni W, Wang X, et al. A phase I/II radiation dose escalation trial using simultaneous integrated boost technique with elective nodal irradiation and concurrent chemotherapy for unresectable esophageal Cancer[J]. Radiation Oncology, 2019, 14(1): 48.

7.Cheng N, Liu Y, Zhao G, et al. Phase I Trial of Intensity-Modulated Hyperfractionated Radiotherapy Boost with Concurrent Chemotherapy Immediately Following Standard Chemoradiotherapy in Advanced Esophageal Cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2019.

8.Fuchs CS, Doi T, Jang RW et al. Safety and efficiency of pembrolizumab monotherapy in patients with previously treated advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: Phase II clinical KEYNOTE-059 trial[J]. JAMA Oncol, 4(5), e180013 (2018).

9.Shah MA, Kojima T, Hochhauser D, et al. Effificacy and safety of pembrolizumab for heavily pretreated patients with advanced, metastatic

adenocarcinoma or squamous cell carcinoma of the esophagus: Phase II KEYNOTE-180 study[J]. JAMA Oncol, (Dec 20, 2018).

10.Kato K, Shah MA, Enzinger P, et al. KEYNOTE-590: Phase III study of first-line chemotherapy with or without pembrolizumab for advanced esophageal cancer[J]. Future Oncology, 2019.

11.Kato K, Satoh T, Muro K, et al. A subanalysis of Japanese patients in a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial of nivolumab for patients with advanced gastric or gastro-esophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2)[J]. Gastric Cancer, 2019, 22(2): 344-354.

邢力刚

主任医师，博士研究生导师
山东省肿瘤医院院长助理、科研部部长
中华医学会放射肿瘤学分会委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会放射生物学组委员
中华医学会放射肿瘤分会立体定向放射治疗学组委员
CSCO肿瘤放疗专家委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员兼放疗学组组长

来源：肿瘤综合治疗电子杂志

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