张海梁教授：晚期肾癌治疗新时代来临，且看免疫加靶向如何出招

鹭岛潮起，金风帆扬。第二十二届全国临床肿瘤学大会暨2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于9月18-22日在厦门国际会议中心隆重召开，国内外临床肿瘤学领域的专家学者齐聚厦门，共襄盛举。在CSCO肾癌论坛专场晚期肾癌治疗争鸣与探索环节，复旦大学附属肿瘤医院张海梁教授做了“晚期肾癌：靶向时代过去”的报告。

肾癌发病及诊疗现状从全球范围来看，肾癌新发病例数约为24万例/年。中国每年新增肾癌患者约为7万例，年增长率约为1.7%，中国因肾癌死亡的病人每年有43000例左右。从性别分布上来看，肾癌在男性中的发病率高于女性，在所有恶性肿瘤发病率排行里，肾癌在男性居第15位，女性居第17位。以上都是基于2018年的研究数据，虽然肾癌不属于十大高发肿瘤之一，但是肾癌是对患者危害较重的一种肿瘤，从对社会劳动力影响方面来看，肾癌患者发生年龄要低于其他泌尿系统肿瘤，如前列腺癌高发年龄为70岁左右，膀胱癌为60岁左右，而肾癌为55岁左右，现在越来越多的40岁以下的青年患肾癌，所以它对年轻病人的影响更大，对社会劳动力的影响也会更大一些。

近年来我国肾癌患者的五年生存率有提升明显，五年前我们的生存率只有52%，现在的五年生存率69.8%，而美国是78%，只比我们高8%左右，说明经过我们中国医务工作者的努力，肾癌患者的治疗效果越来越好。随着近年来居民健康意识的提升，肾癌检出率也不断提升，65%的肾癌会在体检中发现，但仍有35%的患者可能是出现症状后才会发现。体检发现的病人80%以上都是早期，早期肾癌大多数是可以手术根治。所以手术仍然是肾癌治疗最多的一种方式，而且是效果最好的一种，手术以后Ⅰ期的病人约95%能够被治愈，第Ⅱ期到第Ⅲ期约70%可以被治愈。随着药物治疗水平的不断进步，就算是Ⅳ期的病人（晚期患者）的5年生存率也可以达到30%以上。在十年前还没有靶向治疗的时代，只有细胞因子治疗的五年生存率不到10%。所以这十年间晚期肾癌患者生存率是有很大提高的，整整提高了20%。

肾癌的治疗按照年代可分成三个阶段：

第一个阶段（2005年之前）：细胞因子治疗时代，主要采用干扰素-α和白介素-2这两个药物进行治疗，那时治疗有效率也比较低，这两个药物对晚期肾癌治疗的有效率大概在10～15%之间，病人生存时间也较短，大概只有10～15个月。

第二个阶段（2005-2017年）：随着靶向药物上市，晚期肾癌进入靶向治疗时代，主要的一线治疗药物有舒尼替尼、索拉非尼、培唑帕尼，二线的药物有阿昔替尼、依维莫斯、卡博替尼、乐伐替尼等，这些药物都可应用于肾癌治疗上。随着新生代药物的出现，可能使更多的病人取得更长的生存获益。目前靶向治疗有效率在30%左右，平均有效时间11个月左右，平均生存期26-30个月之间。

晚期肾癌按照危险度分层可分为低危病人、中危病人、高危病人。其中低危病人的平均生存期可能超过40个月。我们中心之前研究发现：低危患者的中位生存可以达到60个月以上，也就是说低危的病人有一半可以活过五年，中危病人基本上在26-30个月左右，但是如果是高危的病人生存期通常在12个月左右。

第三个阶段（2017-至今）：2017年12月免疫联合靶向治疗方案出现后，晚期肾癌进入免疫联合靶向治疗时代。在现有的靶向治疗的基础上再加上免疫治疗，可以获得更好的疗效，如之前发表于《新英格兰杂志》的KEYNOTE-426研究和JAVELIN Renal101研究可以更好地证明。KEYNOTE-426研究数据显示与舒尼替尼对照组相比，Pembrolizumab联合阿昔替尼一线治疗转移性肾细胞癌显着提高了OS（HR 0.53，P<0.0001），PFS（HR 0.69，P=0.0001）和ORR（59.3% vs 35.7%），而且药物副反应可控。在各个IMDC亚组（低危、中危和高危），而且无论PD-L1的表达是否阳性，Pembrolizumab联合阿昔替尼组均取得了更优的结果。JAVELIN Renal101研究数据显示与舒尼替尼对照组相比Avelumab联合阿昔替尼显着改善了患者中位无进展生存期（PFS），其中，Avelumab联合阿昔替尼的中位PFS为13.8个月（95％CI：11.1-NE），对照药物中位PFS为8.4个月（95％CI：6.9-11.1）且使得ITT人群的客观缓解率（ORR）加倍。

我们原来认为肾癌是对药物治疗高度抵抗的一类肿瘤，免疫联合靶向治疗方案的组合让我们看到了肾癌治疗已经非常接近乳腺癌药物治疗的效果，乳腺癌化疗的有效率基本在60%左右，现在肾癌也接近了这样一个非常可观的有效率，在几年前根本想不到肾癌也会有这么好的效果。而Pembrolizumab联合阿昔替尼和Avelumab联合阿昔替尼也成为了具有划时代意义的两个方案，这些药物目前还没有在中国的患者中广泛应用，因为这两个药物目前仅在国外获批，在中国还没有被批准用于晚期肾癌患者的一线治疗，我们希望这两个药物也能尽早在中国获批，使中国患者能够早日用上此类治疗药物。同时我们也希望这些药物能够降价或能进入医保，使更多的病人能够用上效果更好的药物。目前肾癌基本进入了免疫联合靶向的时代，相信以后会有更好的治疗方案出现，我们拭目以待。

早期病人因为治疗相对没有那么复杂，采取以手术为主的治疗方案；晚期病人则应该采用综合治疗的方案，药物治疗再加上各种各样的局部治疗。除了之前介绍的药物治疗方案，其实还有非药物治疗的手段，譬如晚期病人再手术包括：原发灶切除、转移灶切除、对转移灶进行大分割化疗、对转移灶进行冷冻治疗，这些局部治疗有两个效果，一个可以减少患者身体里的肿瘤负荷，此外还有一些治疗例如大分割的放疗、冷冻治疗等都促进肿瘤抗原的释放，能够让免疫治疗的效果更好，也希望这些局部治疗能够进一步提高目前免疫联合靶向的效果。现在有50%的病人生存时间在4年左右，加上这些治疗手段之后患者生存时间会延长，一些脑转移的病人可能需要做颅内转移灶的放疗，还有骨转移病人采用局部手术、局部放疗，这些都可以进一步的控制肿瘤，相信以后患者生存数量更多，生存时间更长，生存质量更高。

在肾癌治疗领域最早是靶向治疗时代，现在很多人认为靶向治疗时代也成为过去，其实这种说法不严谨，靶向治疗仍然是基础性治疗，因为其中抗血管生成的药物居多，这些药物可以延缓肿瘤生长，并且在机理上有调节局部免疫的作用，所以和免疫治疗结合以后有“1+1＞2”的效果。

因此，靶向治疗还是应该被放在我们治疗的目录里面，靶向治疗是一个基础性治疗，免疫治疗做为进一步的强化治疗。我们需要摆清楚这两个治疗的地位，虽然他们二者之间机制不同，但靶向治疗联合免疫治疗获得事半功倍的效果。

来源： ioncology

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