Lancet Oncol：邵志敏教授团队发现基于复旦分型精准治疗对三阴性乳腺癌效果良好（FUTURE-SUPER研究）

三阴性乳腺癌约占乳腺癌总体人数的15%，因其恶性程度高、容易复发转移、治疗手段单一、缺乏有效治疗靶点，素有“最毒乳腺癌”之称。

三阴性乳腺癌在分子驱动因素和免疫特征方面表现出异质性。 我们之前将三阴性乳腺癌分为四种亚型：管腔雄激素受体（LAR）、免疫调节型、基底样免疫抑制型（BLIS）和间充质样（MES）。 在这里，我们的目的是评估基于亚型的治疗在三阴性乳腺癌一线治疗中的有效性和安全性。

早在2019年，邵志敏、江一舟就基于中国人群不同分子特征和治疗靶点，绘制基因图谱，在全球首绘了三阴性乳腺癌“复旦分型”。“复旦分型”标准将三阴性乳腺癌分为4个不同的亚型：免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）、基底样免疫抑制型（BLIS）、间质型（MES）。为三阴性乳腺癌精准治疗提供了临床和理论遵循。

FUTURE-SUPER 是一项正在进行的、开放标签、随机、对照 2 期试验，正在中国上海复旦大学附属肿瘤医院 (FUSCC) 进行。该项研究成果由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、王中华教授、江一舟教授、范蕾教授带领的临床科研团队领衔完成，发表于国际肿瘤学顶级期刊《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）。

FUTURE-SUPER研究，旨在进一步评估了基于亚型的治疗在mTNBC一线治疗中的疗效。其结果显示，与nab-紫杉醇相比，基于亚型的精确治疗可显著延长晚期TNBC一线治疗的无进展生存期（PFS），且毒性可控。

符合资格的参与者是年龄 18-70 岁、东部肿瘤合作组表现状态为 0-1 级、经组织学证实、未经治疗的转移性或复发性三阴性乳腺癌的女性。 根据分子亚型和基因组生物标志物将参与者分为 5 个队列后，参与者被随机分配 (1:1)，按亚型分层，以 28 天为一个周期接受白蛋白结合型紫杉醇（100 mg/ m2，在第 1、8 和 15 天静脉注射）单独（对照组）或与基于亚型的治疗方案（基于亚型的组）联合使用：针对 LAR-HER2mut 亚型的吡咯替尼（每天口服 400 毫克），依维莫司（口服 10 毫克） 对于 LAR-PI3K/AKTmut 和 MES-PI3K/AKTmut 亚型，卡瑞利珠单抗（第 1 和 15 天静脉注射 200 mg）和法米替尼（每天口服 20 mg）用于免疫调节亚型，贝伐珠单抗（每天 10 mg/kg 静脉注射） 第 1 天和第 15 天）针对 BLIS/MES-PI3K/AKTWT 亚型。

主要终点是研究者评估的意向治疗人群（所有随机分配的参与者）中基于亚型汇总的组与对照组的无进展生存期；次要终点为每个亚型队列的PFS、客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）和安全性。 对所有接受至少一剂研究药物的有安全记录的患者进行安全性分析。 

2020 年 7 月 28 日至 2022 年 10 月 16 日期间，招募了 139 名女性参与者，并随机分配到基于亚型的组 (n=69) 或对照组 (n=70)。

此前研究结果显示，入组患者总人群的客观缓解率（ORR）达到29.8%，疾病控制率（DCR）达到48.2%。其中，A臂的ORR更是达到75%，免疫治疗的C臂ORR达到43.5%。远超此前客观缓解率（ORR）仅为5%-10%的治疗效果。

截至数据截止日期（2023 年 5 月 31 日），中位随访时间为 22·5 个月（IQR 15·2-29·0）。 合并亚型组的中位无进展生存期（11·3 个月 [95% CI 8·6-15·2]）明显长于对照组（5·8 个月 [4·0-6·2]） 7]；风险比 0·44 [95% CI 0·30-0·65]；p<0·0001）。

图2  ITT患者的PFS

基于亚型的精准治疗组的客观缓解率（ORR）也显著高于对照组（80.0% vs. 44.8%，OR 0.2，95% CI：0.09 - 0.46)。大多数不良事件为1或2级，两组均未发生治疗相关死亡事件。

 

图3  患者的ORR

最常见的 3-4 级治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症（基于汇总亚型的组中 69 例中有 21 例 [30%]，对照组 70 例中有 16 例 [23%]）、贫血（5 例 [7%] 与无），以及丙氨酸转氨酶升高（四 [6%] 对一 [1%]）。 在基于亚型分型的组中，69 名患者中有 7 名（10%）报告了与治疗相关的严重不良事件，而对照组则没有报告。 两组均未报告与治疗相关的死亡。

在FUTURE - SUPER研究中，使用Nab-P联合法米替尼+卡瑞利珠单抗的IM组是精准治疗获益最为明显的亚组，这一化疗联合靶向治疗联合免疫治疗的三联方案应用于IM型TNBC患者展现了优异疗效与可控的安全性，验证了基于亚型的TNBC治疗策略在临床是可行的，也为晚期TNBC患者带来了新的希望。

这些发现强调了对三阴性乳腺癌患者使用基于分子亚型的治疗优化的潜在临床益处，为进一步的临床研究提供了一条途径。 评估基于亚型的治疗方案的疗效的 3 期随机临床试验正在进行中。

“FUTURE代表了三阴性乳腺癌精准诊疗研究模式和治疗理念的创新。三阴性乳腺癌分子分型基础上的精准治疗新模式，最大限度地将每位患者都纳入到精准治疗体系中，为患者找到最适合的、个体化治疗策略，最终提升了疗效。”王中华教授说，该临床试验平台还是一个抗肿瘤药物研发的重要平台。医生可以根据药物的疗效、新药研发进展、患者的入组情况，动态调整治疗策略，不断优化治疗方案。如果有新的、潜在疗效好的药物研发出来，可以及时在平台应用。这样的动态管理策略可以最大化地服务患者，提供最佳治疗策略。

研究团队还将基于已有成果开启“升级版本”，开展三阴性乳腺癌FUTURE-SUPER、FUTURE 2.0以及腔面型乳腺癌精准治疗等系列研究，将乳腺癌的精准治疗推向到新阶段。

相关研究：

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原始出处：

Fan L, Wang ZH, Ma LX, Wu SY, Wu J, Yu KD, Sui XY, Xu Y, Liu XY, Chen L, Zhang WJ, Jin X, Xiao Q, Shui RH, Xiao Y, Wang H, Yang YS, Huang XY, Cao AY, Li JJ, Di GH, Liu GY, Yang WT, Hu X, Xia Y, Liang QN, Jiang YZ, Shao ZM.Optimising first-line subtyping-based therapy in triple-negative breast cancer (FUTURE-SUPER): a multi-cohort, randomised, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2024 Jan 8:S1470-2045(23)00579-X. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00579-X