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医路相伴，成就大医
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摘要
甲状腺功能亢进症(甲亢)是内分泌系统的常见病，为了规范中国甲亢临床诊治，5个学会联合制定了本指南。指南结合该领域的科学证据及临床医生的经验，制定了107条推荐意见，内容涵盖了甲状腺毒症病因的鉴别、Graves病诊断和治疗方案的选择、对特殊人群的甲亢例如青少年甲亢、妊娠期甲亢、老年甲亢的个性化管理、甲亢特殊类型如Graves眼病、亚临床甲亢、甲状腺危象、药源性甲亢等临床诊治，指南适用于从事临床工作的内科、外科、核医学科、全科医学等科室的医生。
第1部分 背景
甲状腺毒症包括一组临床疾病，根据是否有甲状腺功能亢进症(甲亢)，分为甲亢性甲状腺毒症和非甲亢性甲状腺毒症。甲亢所致的甲状腺毒症是由于甲状腺激素过度合成和分泌。弥漫性毒性甲状腺肿(Graves′ disease, GD)是甲亢最常见的原因[1]。非甲亢所致的甲状腺毒症包括甲状腺破坏和外源甲状腺激素摄入过多，甲状腺合成激素的能力并未增强。
甲状腺激素几乎影响人体的所有组织细胞。未经治疗的甲亢甚至亚临床甲亢可导致心房颤动、卒中和其他心血管事件以及骨质疏松症和骨折的发生风险增加[2,3,4,5]。在一些特殊人群如妊娠妇女、老年人群，不仅甲亢的诊断有其特殊性，治疗的适应证及治疗方法的选择也有所不同[6,7]。
甲亢是内分泌系统的常见病，其患病率受到年龄、性别、种族、甲状腺功能检测指标、检测方法、诊断标准、碘营养状态等因素的影响。来自全国31省78 470名受试者的调查显示，临床甲亢患病率0.78%、亚临床甲亢0.44%，GD患病率0.53%。临床甲亢和GD多见于女性，患病高峰在30~60岁，60岁后患病率显著降低[8]。GD发病率15~30/10万人年[9]。碘营养对甲亢的影响与基础碘营养状态以及碘补充有关。在既往碘缺乏地区补碘后的1~3年，甲亢发病率明显增加。碘缺乏越严重，强化补碘量越大，甲亢发病率增加的倾向越明显[10]。在长期补碘地区，碘过量和碘缺乏均与甲亢患病率增加有关[8]。甲状腺功能正常、仅甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性的人群在6年内发展为甲亢的风险比TPOAb阴性者高两倍[11]，而碘过量会增加上述人群TSH降低的危险[12]。应激状态与甲亢的发病密切相关，避免应激可有效减少疾病的复发[13]。
面对众多的甲亢患者以及甲亢导致的危害，临床亟需对甲亢进行规范化管理。2007年，我国内分泌专家联合核医学专家制定了首部《中国甲状腺疾病诊治指南》[14]，其中包括有关甲亢诊治的推荐意见。这部甲状腺疾病诊治综合性指南，在全国得到了广泛的推广，对指导临床医生规范化诊疗甲状腺疾病发挥了积极的推动作用。自指南发表之后的15年间，甲状腺毒症和GD的诊断和治疗领域进展迅速，发表了大量的流行病学、临床和基础研究的文章，为国际甲亢相关指南的不断更新提供了循证医学证据。2016年美国甲状腺学会(ATA)修订了2011年ATA和美国临床内分泌医师协会(AACE)联合制定的甲亢指南，相继又有很多国家的学会制定了甲亢相关的指南[15]。
鉴于此，中华医学会内分泌学分会联合中国医师协会内分泌代谢科医师分会、中华医学会核医学分会、中华医学会外科学分会甲状腺及代谢外科学组、中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会共5个学会决定共同修订我国2007年甲亢指南，并组建了撰写专家工作组。工作组的专家列出临床需要解决的问题，按照章节进行分工，然后查阅文献，基于循证医学的方法，结合专家经验对指南进行了修订。修订工作历时1年余，进行了4次线上讨论，每次讨论后均将修改稿递交工作组再次审阅，最后形成指南审阅稿。审阅稿分别发给5个学会的审阅专家进行审阅，根据专家意见修改后定稿。第二版甲亢指南借鉴了2016年ATA甲亢和其他甲状腺毒症诊治指南的撰写模式，以问答的方式解释临床问题，最后做出推荐，并按照GRADE分级标准给出推荐强度等级和证据质量分级(表1)[1]。
修订后的第二版《中国甲状腺功能亢进症和其他原因所致甲状腺毒症的诊治指南》结合了该领域的科学证据及临床医生的经验，突出了实用性和先进性，适用于从事临床工作的内科、外科、核医学科、全科医学等科室的医生，为临床鉴别甲状腺毒症的原因，制定合理的甲状腺毒症管理方案提供了最新的指导建议。需要注意的是甲状腺毒症的病因复杂，指南并非能代替医生的临床判断，更不能替代患者自己的选择。希望本指南能够被更多的临床医生理解和掌握，在临床中合理应用，让更多的患者从中受益。
第2部分 甲状腺毒症的病因和临床表现
一、甲状腺毒症与甲状腺功能亢进症
甲状腺毒症指各种原因导致的循环中甲状腺激素过量，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一系列临床综合征。甲亢是甲状腺毒症的病因之一，是甲状腺自主持续性合成和分泌甲状腺激素增多而引起的甲状腺毒症。不同病因引起的甲状腺毒症患者临床表现相似，但治疗方案和预后不同，在临床上需要仔细鉴别甲状腺毒症的病因。
二、甲状腺毒症的病因
甲状腺毒症可分为甲亢和非甲亢两大类。甲亢最常见的病因是GD，非甲亢主要包括亚急性甲状腺炎等。甲状腺毒症病因详见表2。
三、甲状腺毒症的临床表现
甲状腺毒症的临床表现主要由循环中甲状腺激素过多引起，严重程度与病史长短、激素升高的程度及年龄等因素相关。主要包括：
高代谢症群：如怕热、多汗、皮肤湿热、乏力、进食增加而体重减轻，部分患者可有发热等表现。
心血管系统：以高动力循环为特征。多有持续性心悸，严重时出现心力衰竭表现。听诊心动过速、第一心音亢进，心电图检查还可发现早搏、心房颤动等心律失常，收缩压升高而舒张压下降、脉压增大。
消化系统：胃肠活动增强，食欲亢进，多食易饥，排便增多，极少数出现厌食，甚至恶病质。部分患者肝功能异常，转氨酶升高，偶伴黄疸。
神经精神系统：多言好动、情绪易激动、紧张焦虑、失眠、记忆力减退。可有手和舌细颤，腱反射亢进。
生殖系统：女性月经减少或闭经。男性阳痿，偶有乳腺增生。
肌肉骨骼系统：可伴发甲亢性周期性瘫痪、急性和慢性甲亢性肌病。甲亢性周期性瘫痪主要见于亚洲的青年男性。常在饱餐、高糖饮食等之后发生，主要累及下肢，发作期常伴有转移性低钾血症，呈自限性，甲亢控制后可以自愈。急性甲亢性肌病常于数周内出现吞咽和呼吸肌麻痹，可危及生命；慢性甲亢性肌病主要表现为近端肌肉进行性无力、萎缩，以肩胛带和骨盆带肌群受累为主。骨代谢加速，表现为骨量减少，甚至骨质疏松。
血液系统：可有白细胞和粒细胞的减少，淋巴细胞数量增加，可以伴发与自身免疫相关的血小板减少性紫癜和恶性贫血。
少数老年患者高代谢的症状不典型，表现为乏力、心悸、厌食、抑郁、嗜睡、体重明显减少，称之淡漠型甲亢。
四、Graves病特征性的临床表现
弥漫性甲状腺肿：质地软，可闻及血管杂音，局部可扪及震颤。
Graves眼病(Graves′ ophthalmopathy, GO)：是GD甲状腺外的重要表现，可出现眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降。查体可见眼球突出，眼睑退缩、肿胀，结膜充血、水肿，甚至眼球活动受限、眼睑闭合不全，甚至因角膜外露而形成角膜溃疡、全眼炎，还可出现甲状腺相关眼病视神经病变(DON)，严重者导致失明。
皮肤黏液性病变：多发生于胫骨前下1/3部位，称之为胫前黏液性水肿，也见于足背、踝关节、肩部、手背或手术瘢痕处，偶见于面部。皮肤病变大多对称。早期皮肤增厚、变粗，有广泛大小不等、红褐色、暗紫色片状或结节状突起，边界清楚，表面及周围可有毳毛增生、毛囊角化，后期皮肤粗厚，如橘皮或树皮样。
甲亢肢端肥大：是Graves病的罕见病变，可见于长期严重的GO和胫前黏液性水肿患者，手指或足趾末端软组织肿胀，表面皮肤常变色增厚，外形似杵状指，但无血液循环增加。
第3部分 甲状腺毒症的诊断
一、甲状腺激素检测及其影响因素
总T4(TT4)和总T3(TT3)包括结合型和游离型T4(FT4)及T3(FT3)。结合型T4和T3主要与甲状腺素结合球蛋白(TBG)、甲状腺素转运蛋白(TTR)以及白蛋白结合。FT4和FT3是临床诊断甲状腺毒症的主要指标。化学发光免疫分析法是目前T4和T3最常用检测方法，具有较高的敏感度、特异度和准确度。高效液相色谱-质谱法是定量检测FT4和FT3的金标准，但尚未能在临床推广。反T3(rT3)主要来自T4在外周的降解，几乎不具生物活性[16]。
甲状腺激素检测常见影响因素包括：生理因素例如年龄、妊娠和季节等[6,17,18,19]；病理状态和一些药物，如急性间歇性卟啉病、肝肾疾病、急性精神障碍、皮质醇增多症和肢端肥大症等严重全身性疾病，应用多巴胺、生长抑素类似物、糖皮质激素、性激素、呋塞米、肝素、胺碘酮等药物[1,18]；相关干扰因素如先天性TBG、白蛋白、TTR异常，存在抗甲状腺激素自身抗体、类风湿因子、异嗜性抗体，血游离脂肪酸>3 mmol/L、血三酰甘油>33.9 mmol/L、蛋白质>12 g/dL、直接胆红素>0.342 mmol/L，近期暴露于大量生物素(>10 mg/d)等[18,20,21,22,23,24,25]。当怀疑甲状腺激素的检测受到干扰时，应更换检测方法或试剂盒进行鉴别[26,27]。
推荐3-1：FT4和FT3是诊断甲状腺毒症的主要指标，需注意某些因素对检测结果的潜在影响。(强推荐，中等质量证据)
二、血清TSH通常是诊断甲状腺毒症最敏感的指标
下丘脑-垂体-甲状腺轴功能正常且未受到干扰时，血清TSH和FT4的对数呈线性反比关系，FT4微小变化会导致血清TSH浓度巨大变化[1,19]。血清TSH比FT4更敏感[15,19]，是甲状腺毒症(除TSH腺瘤和甲状腺激素抵抗所致以外)的一线初筛指标，对亚临床甲状腺毒症的诊断有重要意义[1,15,17,28,29]。但在治疗甲亢的最初2~3个月，TSH变化会出现滞后现象[18]。
TSH测定方法已经历了三代发展。目前，广泛使用第三代免疫测定检测法，其功能灵敏度为0.01 mU/L[30]。TSH检测可受多种因素影响，如嗜异性抗体、高剂量生物素和糖皮质激素、多巴胺、贝沙罗汀、溴隐亭、生长抑素类似物治疗等，必须排除影响TSH测定的相关因素。
精神疾病、甲状腺功能正常病态综合征、下丘脑-垂体疾病、亚急性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎的发病早期均可表现出TSH水平降低，要注意鉴别[31]。甲状腺功能正常的高甲状腺激素血症是指由于TBG、TTR和白蛋白异常所致TT4和(或)TT3升高，而机体本身并无甲亢状态[1]。还需注意与TSH不适当分泌增多性甲亢进行鉴别。
推荐3-2：在下丘脑-垂体-甲状腺轴调节功能完整的情况下，应利用第三代免疫测定方法检测血清TSH作为甲状腺毒症诊断中最敏感的初始筛查指标。(强推荐，高质量证据)
三、TRAb在甲状腺毒症病因诊断中的作用
TRAb是诊断GD的主要指标。TRAb主要有3种抗体亚型，与甲状腺功能相关的抗体包括TSH受体刺激性抗体(TSAb)和阻断性抗体(TBAb)。TSAb与TSH受体(TSHR)结合，促进甲状腺激素合成、甲状腺滤泡细胞增殖。95%未经治疗的GD患者TSAb阳性。TSAb激活眼眶成纤维细胞和前脂肪细胞表面TSHR，可致透明质酸合成和脂肪生成增多，引起GO[32]。TBAb与TSHR结合，阻断TSH对甲状腺滤泡细胞的刺激作用，导致甲状腺功能减退症(甲减)[33]。
目前TRAb常用检测方法为第三代竞争性受体分析法(TBII)，利用重组人TSHR作为抗原，TRAb单克隆(M22)做为竞争性抗体。TRAb阳性提示患者体内存在TSHR抗体，但是无法区分TSAb和TBAb。当甲状腺功能检测提示甲状腺毒症时，通常认为TRAb可能是TSAb。利用双循环化学发光免疫分析方法测定TSAb[34,35]，但尚需更多临床证据证明其特异性。
TRAb有助于甲状腺毒症的病因鉴别[1,15,29,36,37]。第三代TRAb在GD鉴别诊断中的敏感度和特异度均达90%以上[37]。值得注意，3%轻度GD患者血TRAb可呈阴性[38]。TRAb可用于辅助诊断GO，特别是甲状腺功能正常GO。高滴度血TRAb水平(>8.8 U/L)为GO进展的高危因素[39]。TRAb还用于抗甲状腺药物(ATDs)治疗停药和预测复发的指标。
推荐3-3：第三代测定的TRAb，可以用于甲状腺毒症的病因鉴别和GD甲亢的诊断。(强推荐，中等质量证据)
四、TPOAb和TgAb在甲状腺毒症病因诊断中的作用
甲状腺自身免疫中3个主要抗原分别为甲状腺球蛋白(Tg)、甲状腺过氧化物酶(TPO)和TSH受体，它们均参与甲状腺激素合成。TPOAb可与TPO结合而抑制酶活性，并通过抗体依赖性细胞毒作用损伤甲状腺细胞[17,40]。TPOAb与甲状腺内淋巴细胞浸润程度显著相关，也与甲状腺超声的低回声程度相关。甲状腺球蛋白抗体(TgAb)仅有微弱的固定补体作用。目前TPOAb和TgAb的测定方法是免疫发光法，但不同公司试剂盒甲状腺抗体测定结果的阳性和阴性一致率为54%~84%[41]。
TPOAb和TgAb是反映甲状腺自身免疫异常的指标[1,17,42,43,44]，桥本甲状腺炎(HT)患者TPOAb阳性率90%以上，TgAb阳性率60%~80%。70%~80%GD患者循环中也可检测到TgAb和TPOAb，甚至是高滴度抗体[30]，但不能据此诊断GD[17]。
五、131I摄取率和ECT在甲状腺毒症病因诊断中的作用
甲状腺131I摄取率(RAIU)可辅助甲状腺毒症的病因鉴别。GD可表现摄取能力增强或正常，其高峰往往前移；破坏性甲状腺毒症时RAIU摄取能力降低[17]。在外源摄入过量甲状腺激素时摄取率几乎接近零。卵巢甲状腺肿患者的颈部摄取率也明显降低[1]。因此，RAIU可用于甲状腺毒症病因的鉴别，但如果临床表现或TRAb能够直接诊断GD，则无须做RAIU[1]。
甲状腺静态显像(ECT)可评价甲状腺功能状态及位置、大小和形态，计算其重量。与131I不同，99mTc不参与甲状腺激素合成，仅反映钠碘转运体(NIS)表达与功能，不受RAIU的影响，可在RAIU完成后进行。甲亢时为甲状腺影像明显增浓，破坏性甲状腺毒症时甲状腺影像明显减淡[17]。根据ECT显像，甲状腺结节可分为高功能(热结节)、功能正常(温结节)和低功能(冷或凉结节)。ECT是甲状腺毒症病因鉴别诊断中的一个重要手段，还有助于鉴别结节的功能和发现异位甲状腺[45]。妊娠期及哺乳期禁用RAIU和ECT检查[1,29,31]。
推荐3-4：如果临床表现和TRAb检测结果不能明确甲状腺毒症的病因，可通过RAIU和(或)甲状腺ECT显像辅助诊断(妊娠期及哺乳期除外)。(强推荐，中等质量证据)
六、甲状腺超声在甲状腺毒症病因诊断中的作用
甲状腺超声是甲状腺影像检查最主要手段，在甲状腺毒症患者初始检查中，甲状腺超声有助于确定甲状腺毒症的病因和伴随的甲状腺结节及其性质[15,29,42,46,47,48]。对于TRAb阴性者，如果患者不能进行RAIU或ECT检查，则应用甲状腺超声检测甲状腺血流对于病因诊断具有重要辅助价值[1,45]。未经治疗的GD患者甲状腺上、下动脉均扩张，收缩期峰血流速度(PSV)加快，可达50~120 cm/s[1]。而破坏性甲状腺炎时，PSV均明显减少[49]。国外研究及meta分析显示，超声对甲状腺毒症的鉴别诊断敏感度为84%~92%，特异度为83.7%~93%[50,51,52,53]。我国学者研究发现，甲状腺上动脉PSV超过40 cm/s时诊断GD的敏感度和特异度分别为82.9%和81.8%[54]。韩国甲状腺超声影像学会推荐区分GD与甲状腺炎的PSV临界值为40~50 cm/s，并且甲状腺上动脉与下动脉PSV测量没有显著差异[55]。多普勒超声还可以用于胺碘酮引起的甲状腺毒症的分型，胺碘酮引起的2型甲状腺毒症时，PSV明显减少[49,56]。
推荐3-5：超声检查是鉴别甲状腺毒症病因的重要影像学手段。(强推荐，高质量证据)
七、功能试验在甲状腺毒症病因诊断中的作用
由于敏感性血清TSH检测技术的应用，目前很少通过功能试验进行甲状腺毒症的病因诊断。促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋试验是评价下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的重要方法，主要用于TSH不适当分泌综合征病因的鉴别。分泌TSH的垂体腺瘤患者TSH不能被TRH兴奋，甲状腺激素抵抗综合征(RTH)患者TRH刺激后TSH峰值显著升高[17,57]。
T3抑制试验不仅可用于诊断甲亢，也可用于TSH不适当分泌综合征的鉴别[58]。老年人或冠心病患者不宜进行此试验[17,57]。
奥曲肽抑制试验主要用于鉴别分泌TSH的垂体腺瘤和RTH所致甲状腺毒症，奥曲肽可显著降低大多数分泌TSH的垂体腺瘤患者血TSH水平，诊断分泌TSH的垂体腺瘤的敏感度和特异度分别为95.00%和93.75%，阳性率为88.89%，即使对于部分微腺瘤患者，垂体影像学未出现阳性结果，奥曲肽抑制试验阳性也提示分泌TSH的垂体腺瘤[59]。目前国外指南对上述三个功能试验在甲状腺毒症鉴别诊断中的临床应用均缺乏推荐。
八、GD的诊断
首先根据病史、临床表现，结合FT4、FT3和TSH水平确定是否存在甲状腺毒症[1,15,29,42]，之后进一步明确甲状腺毒症的病因。
GD的诊断：①甲亢诊断确立；②甲状腺弥漫性肿大，少数病例可以无甲状腺肿大；③眼睑退缩和其他提示GO的眼征；④皮肤黏液性病变如胫前黏液性水肿或指端粗厚；⑤第三代方法检测的TRAb阳性。以上标准中，①②项为诊断必备条件，③④⑤项具备其一，就可诊断为GD。TRAb是诊断GD首选的血清学检测指标。
在无特异性临床表现、TRAb阴性或TRAb低滴度阳性(<3.50 IU/L)的甲亢患者中，甲状腺ECT显像有助于鉴别是否存在自主功能性甲状腺结节。妊娠期及哺乳期不能进行核素检查，超声血流检测显示甲状腺上、下动脉均扩张，收缩期PSV加快可协助GD的诊断[1]。
推荐3-6：甲亢患者如果存在GD特征性临床表现，能够诊断GD；依据患者临床表现不能确定病因时，首选第三代TRAb检测；TRAb阴性或低滴度阳性时，可行甲状腺ECT显像或超声检测甲状腺内动脉PSV，辅助诊断GD。(强推荐，中等质量证据)
第4部分 甲状腺危象的评估及处理
一、甲状腺危象的识别
甲状腺危象也称为甲亢危象，表现为甲亢症状的急骤加重和恶化，以多系统受累为特征，可危及生命，多器官功能衰竭是其常见死因，需要早期识别和紧急治疗[60,61,62,63]。常见诱因有感染、手术、创伤、精神刺激等[60,64,65]。
1993年提出的Burch-Wartofsky评分量表(BWPS)目前被广泛应用于甲状腺危象的诊断(表3)[60,61,64,66]，评分系统包括体温、心血管系统、中枢神经系统、消化系统症状，以及是否存在已确定的诱发因素[66]。BWPS评分≥45分提示甲状腺危象，需要积极治疗；25~44分为甲状腺危象前期，因此评分的敏感度高而特异度偏低，故应基于临床判断是否采用积极治疗[61]；<25分不提示甲状腺危象。
推荐4-1：应在有全身失代偿症状的严重甲状腺毒症患者中考虑甲状腺危象，BWPS评分≥45考虑存在甲状腺危象，需要积极治疗。对于BWPS评分在25~44之间的患者，应基于临床判断是否采用积极治疗。(强推荐，中等质量证据)
二、甲状腺危象的处理
甲状腺危象病死率高，应早期识别，积极综合治疗。治疗目标是降低甲状腺激素分泌和合成、减少甲状腺激素的外周效应、改善全身失代偿症状、去除诱因及治疗并发疾病[66]。治疗甲状腺危象的药物剂量和用法见表4。应尽快使用ATDs，首选丙硫氧嘧啶(PTU)，PTU或甲巯咪唑(MMI)的推荐剂量为600 mg/d或60 mg/d[67,68]，剂量可根据个体情况调整，PTU最大剂量为1 600 mg/d，MMI最大剂量为120 mg/d。使用ATDs时，应密切监测潜在不良反应，如粒细胞缺乏、肝功能损害、皮疹等。在使用ATDs1h后给予无机碘化物，建议卢戈碘液(Lugol′s碘液)4~8滴，每6~8 h口服1次，症状控制后逐渐减量至停药，但已知对无机碘化物过敏的患者禁用[69]。建议给予糖皮质激素治疗，如氢化可的松50~100 mg，每6~8 h静脉滴注1次，或地塞米松2 mg，每6~8 h静脉滴注1次，在甲状腺危象缓解后，应逐渐减少并停用[70]。在应用糖皮质激素期间，应密切监测和预防潜在的不良反应，如高血糖、消化性溃疡和感染等。甲状腺危象患者出现心动过速时，建议应用β-受体阻滞剂控制心率，如普萘洛尔60~80 mg，每4~6 h口服1次。静脉注射艾司洛尔能够获得更快的效果，以0.25~0.5 mg/kg作为负荷剂量，随后以0.05~0.1 mg·kg－1·min－1的速度持续输注。但有心力衰竭时，使用β-受体阻滞剂需要密切监测血流动力学，可以使用选择性β1-受体阻滞剂，如美托洛尔或阿替洛尔，重度心力衰竭者禁用[71]。对症治疗如降温、镇静、纠正水电解质紊乱等均十分重要。此外，发热需警惕感染，并及时抗感染治疗。在上述常规治疗效果不满意时，应考虑血浆置换治疗。对于有多器官衰竭的患者，建议联合使用TPE和连续性血液透析滤过[72,73]。
甲状腺危象的预防包括识别和积极避免常见诱发因素，避免突然中断ATDs治疗，并尽量保证患者在择期手术、分娩等可能处于应激状态时的甲状腺功能正常。推荐4-2：甲状腺危象患者应给予积极综合治疗，包括ATDs、β-受体阻滞剂、无机碘化物、糖皮质激素、营养支持、针对诱因治疗以及呼吸心脏监测等。(强推荐，低质量证据)
第5部分 GD的药物治疗
一、β-受体阻滞剂的应用
有症状的甲亢患者，尤其老年患者、静息心率超过90次/min或合并心血管疾病的甲亢患者，均可使用β-受体阻滞剂。首选非选择性β-受体阻滞剂普萘洛尔，10~40 mg/次，每6~8 h口服1次。多数情况下，小至中剂量的β-受体阻滞剂足以缓解甲亢症状，偶有需要很大剂量控制心率至正常上限[74]。大剂量普萘洛尔(≥160 mg/d)还可抑制外周组织中T4向T3的转化。非选择性β-受体阻滞剂(如普萘洛尔)因对β1-受体选择特异性不强，通常禁用于支气管痉挛性哮喘患者。
选择性β1-受体阻滞剂(美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、艾司洛尔等)具有更好的心脏保护和心房颤动预防效果，对支气管痉挛性哮喘患者、有轻度气道阻塞疾病或存在雷诺现象的患者，可小心应用选择性β1-受体阻滞剂，注意密切观察肺部情况。超短效选择性β1-受体阻滞剂艾司洛尔因其半衰期短，容易逆转，可在重症监护环境下静脉输注谨慎用于严重甲亢或甲亢危象患者。
对不能耐受或存在β-受体阻滞剂禁忌证的患者，可应用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂，如维拉帕米和地尔硫
[75,76,77,78]控制心率，或应用伊伐布雷定口服。
推荐5-1：所有有症状的甲亢患者，尤其老年患者、静息心率超过90次/min或合并心血管疾病的甲亢患者，均可使用β-受体阻滞剂。(强推荐，中等质量证据)
二、ATDs治疗的适应证和禁忌证
ATDs自20世纪40年代引入临床应用，一直是治疗甲亢的主要方法之一。ATDs治疗甲亢是控制甲状腺功能而不是针对病因治疗，但ATDs可能具有有益的免疫抑制作用，或通过改善甲状腺功能亢进状态，从而使失调的免疫功能恢复正常。经一定时间ATDs系统治疗，停药后有相当一部分甲亢患者可痊愈，缓解率约为30%~70%，平均50%。ATDs优点为疗效肯定，不破坏甲状腺组织，故不会造成永久性甲减。但所需疗程较长、停药后复发率较高且可能出现白细胞减少、肝功能损害和过敏等药物不良反应为其缺点。少数患者可引发严重药物不良反应。
ATDs包括咪唑类和硫脲类，代表药物分别为MMI和PTU。作用机制均是通过抑制TPO而抑制甲状腺激素的合成。两类药物的体内代谢方式相似，口服后从胃肠道吸收，在甲状腺浓聚。MMI半衰期长，为4~6 h，故可每天1次服药。PTU半衰期短，仅为1~2 h，需6~8 h服药1次。卡比马唑是MMI的前体，在肝脏转化为MMI发挥作用，其药理作用和不良反应与MMI相似[79]。目前临床上还有应用MMI乳膏外用治疗甲亢，尚需更多的临床证据。
ATDs可用于初发的GD甲亢患者、甲亢手术前、131I治疗前和治疗后阶段。甲亢病情较轻、甲状腺肿大不明显、TRAb阴性或滴度轻度升高的GD患者优先选择ATDs，缓解可能性较高。老年或因其他疾病身体状况较差不能耐受手术，或预期生存时间较短者；手术后复发或既往有颈部手术史又不宜行131I治疗者；需要在短期内迅速控制甲状腺功能者优先采用ATDs治疗[1]。MMI较PTU效能强10倍，临床虽等效剂量使用，但因MMI半衰期较长，故临床实际效果要强于PTU。妊娠早期MMI可能有致胎儿皮肤缺失等畸形风险，故妊娠早期首选PTU，后者可能导致的畸形相对较轻。甲状腺危象抢救时需要迅速降低血中有活性的甲状腺激素，PTU有抑制T4向T3转化的作用，故甲亢抢救时推荐使用PTU。
推荐5-2：MMI和PTU均为GD的主要治疗药物。采用ATDs治疗时一般首选MMI，以下情况可考虑优先使用PTU：妊娠早期；治疗甲状腺危象时；对MMI反应差又不愿意接受131I和手术治疗者。(强推荐，中等质量证据)
三、ATDs初始治疗及剂量调整
ATDs遵循的基本原则为初始大剂量，之后减量和维持，如何减量及随访一直缺乏明确的标准，这一原则在使用过程中很难统一和标准化。ATDs初治期一般初始剂量MMI为10~30 mg/d，可单次或分次服用。PTU起始剂量100~300 mg/d，分次服用。部分患者症状较轻，甲状腺激素增高幅度不很大，可酌情减少ATDs的剂量。部分患者症状重、甲状腺激素升高幅度大，则需要较大剂量的ATDs。美国ATA指南建议FT4在正常上限的1~1.5倍时MMI初始剂量为5~10 mg，1.5~2倍时MMI初始剂量为10~20 mg，2~3倍时MMI初始剂量为30~40 mg，可供参考[1]。
通常在初始治疗1个月检测甲状腺功能，如果FT3、FT4下降至接近或达到正常范围进入减量期，MMI可减少5~10 mg/d，或PTU可减少50~100 mg/d；如果FT3、FT4下降不明显再延长原剂量服药；如果FT3、FT4不降反升高，则需适当增加ATDs剂量，1个月后复查，再调整剂量。当TSH、FT3、FT4正常，MMI减量至5 mg/d，或PTU至50~100 mg/d时随访时间可适当延长，甲状腺功能维持正常ATDs再减量[80]，并以维持TSH正常的最小剂量维持治疗。在随访过程中出现TSH降低或FT3、FT4升高，可延长治疗或增加ATDs剂量，或重新开始治疗。
推荐5-3：根据甲亢严重程度确定ATDs起始剂量，当FT3、FT4接近或达到正常范围时进入ATDs减量期，当TSH、FT3、FT4正常时进入ATDs维持量期。ATDs剂量调整要个体化。(强推荐，低质量证据)
四、ATDs治疗疗程及停药
GD甲亢患者在经过系统的ATDs治疗，停药后血清TSH、FT3、FT4维持在正常水平1年以上，称为GD缓解(remission)；而在病情缓解后，甲亢又有反复，成为复发(relapse)[1,17]。ATDs最大的缺点是停药后复发率高，短期治疗甲状腺功能正常后停药几乎全部复发，18~24个月的长疗程ATDs治疗，甲亢缓解率在50%左右。临床上尚没有很好的停药时预测缓解的指标，TRAb在理论上是预测预后的良好指标，预测价值在80%左右。建议停药前测TRAb，如阴性预示缓解可能大。高滴度TRAb者建议适当延长疗程[81,82]。
我国研究显示MMI系统治疗12个月以上的GD患者，MMI药量减为2.5 mg/d维持TSH正常，治疗5个月后再减量为2.5 mg隔天给药，继续治疗5个月后停药(中位治疗时间20个月)，随访48个月，提示小剂量长疗程MMI治疗，GD缓解率可达70%~80%[81]。上述推荐的停药方式也能达到与TRAb相似的预测结果。
20世纪80年代曾有学者认为在使用ATDs治疗甲亢时加用甲状腺激素制剂可降低治疗后的复发率。但后来临床研究证明加用甲状腺激素制剂并不会提高ATDs治疗甲亢的缓解率[83]，但是对于有些病例，加用左甲状腺素(LT4)有助于稳定甲状腺功能正常。
推荐5-4：ATDs治疗疗程一般为18~24个月，持续低剂量MMI治疗能够提高甲亢缓解率。高滴度TRAb者建议适当延长疗程。疗程足够、TRAb阴性、小剂量ATDs维持TSH正常，常为停药的指征，预示缓解可能性大。(强推荐，低质量证据)
推荐5-5：不建议在ATDs治疗过程中常规加用甲状腺激素制剂(干甲状腺片或LT4)，但某些病例两药可以联用以保持甲状腺功能正常。(弱推荐，低质量证据)
五、ATDs的不良反应
ATDs的不良反应按照严重程度可分为轻微和严重，按照发生频率可分为常见、罕见和非常罕见(表5)。
六、ATDs轻度的不良反应
轻度的皮肤不良反应包括自限性皮疹和荨麻疹。与低剂量的MMI(15 mg/d)相比，PTU或高剂量的MMI(30 mg/d)的皮肤不良反应更常见[85]。如为轻微、散在的皮疹可考虑联用抗组胺药物治疗；如治疗效果不佳，在密切监测下换用另一种ATDs，同时联用抗组胺药物；如皮疹进一步加重或发生剥脱性皮炎等严重的皮肤过敏反应，应停用ATDs，改为131I或手术治疗。
一过性粒细胞减少的发生率为1%~5%，多发生在用药后的2~3个月内，也可见于服药过程中的任何时期。中性粒细胞减少在新诊断和未治疗的GD甲亢中的发生率约为10%，随着ATDs治疗中粒细胞细胞计数可能恢复正常[86]。为区分是甲亢还是ATDs所致的粒细胞减少，在ATDs治疗前应常规检测白细胞和粒细胞计数。ATDs导致的一过性粒细胞减少，可加用升白细胞药物治疗。
轻度的肝损伤常见。3.8%应用ATDs的GD患者转氨酶可明显升高至正常上限的3倍以上[87]。而未治疗甲亢和GD患者中至少一项肝功能异常的比例为55%，50%~80%异常升高的肝脏相关指标随ATDs治疗甲状腺功能恢复后可降至正常[88]。为区别甲状腺毒症还是ATDs导致的肝损伤，建议应用ATDs前常规检测肝功能，包括肝脏酶学指标、胆红素和蛋白水平。此外，ATDs导致的肝损伤需与病毒性肝炎、自身免疫性肝病、脂肪肝等鉴别，肝损伤与ATDs应用的时相关系是重要的诊断依据。甲状腺毒症导致的明显肝损伤和ATDs导致的肝损伤，可加用保肝药物治疗。
出现ATDs导致的轻微不良反应时，换用另一种ATDs治疗是安全的。有研究报道，34%换为PTU的患者及30%换为MMI的患者仍然出现了ATDs的不良反应，该不良反应常常与第一种ATDs导致的不良反应类型相同，而其余患者则可耐受第二种ATDs[85]。
七、ATDs导致的粒细胞缺乏症
ATDs导致的血液系统严重不良反应中，89%表现为粒细胞缺乏症，11%表现为全血细胞减少症或再生障碍性贫血。ATDs致粒细胞缺乏症的发生率低于0.5%，但发生粒细胞缺乏症的患者中，死亡率为4.0%~6.3%[89]。
文献报道PTU和MMI导致的粒细胞缺乏症的发生率分别为0.3%和0.1%[90]。发生粒细胞缺乏症的患者中85%发生在ATDs初始治疗的90 d内[90]，中位时间为69 d(11~233 d)，发生全血细胞减少的中位时间为41 d(32~97 d)[91]。7.0%的患者在开始ATDs治疗4个月后发生了粒细胞缺乏症[92]，其中部分患者为再次应用ATDs时出现。接受ATDs治疗超过18个月的患者仍有发生粒细胞缺乏症的风险[93]。
ATDs导致粒细胞缺乏症与基因易感性、年龄、药物种类和剂量有关。中国汉族6号染色体上的HLA-B*27：05、HLA-B*38：02和HLA-DRB1*08：03可能是易感基因[94,95,96]。发生粒细胞缺乏症患者的平均年龄较未发生者稍大[92]。MMI导致的粒细胞缺乏症为剂量依赖性[97]，其剂量在10 mg以下时罕见[98]。与低剂量的MMI相比，任何剂量的PTU似乎都可以引起粒细胞缺乏[97,99,100]。
发生粒细胞缺乏的患者80%以上可出现发热、咽痛的症状，且粒细胞计数越低可能粒细胞恢复至正常的时间越长[89]。17.2%~78%无症状的患者可通过监测血常规及时发现粒细胞缺乏[89,101]。
鉴于ATDs之间存在交叉反应，应用一种ATDs导致的粒细胞缺乏症，禁用其他种类的ATDs[102]。治疗包括停用ATDs、给予支持治疗，应用广谱抗生素和重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)或重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)。非随机研究表明，rhG-CSF具有缩短白细胞恢复正常的时间、缩短抗生素治疗时间及住院时长的效果[98]。糖皮质激素治疗存在争议[103]。
八、ATDs导致的严重肝损伤
严重肝损伤是ATDs治疗的另一严重不良反应，其发生率在0.1%以下[104]。MMI的严重肝损伤常表现为胆汁淤积，但也可表现为肝细胞损伤[105]。而PTU导致的严重肝损伤常是肝细胞损伤，该药可能导致暴发性肝坏死，甚至需要肝移植，因此美国食品和药物管理局(FDA)在2009年发布了关于PTU使用的安全警报，在FDA公布的34例PTU相关的暴发性肝坏死中，11例是儿童，发生率为1/2 000~14 000[106]。中国台湾学者报道，71 379例新使用ATDs的患者，中位随访时间196 d，非传染性肝炎的诊断率MMI高于PTU(分别为0.25%对0.08%)，两种ATDs导致胆汁淤积的比例无差异(MMI 0.019%对PTU 0.016%)，发生急性肝衰竭者，PTU(0.048%)较MMI(0.026%)常见[107]。另一项来自中国的报道，8 864例拟行131I治疗的甲亢患者，其中90例为ATDs导致的严重肝损伤[108]，其发生在起始治疗4周、8周和12周内的比例分别为63.3%、75.6%和81.1%，MMI的剂量为(19.1±7.4) mg/d，PTU为(212.8±105.0) mg/d，两种ATDs导致严重肝损伤的类别无差异[108]。
药物代谢和转运相关酶的基因多态性可能参与了MMI导致药物性肝损伤的发生机制[109]。MMI导致的严重肝损伤为年龄依赖性[110]和剂量依赖性[107]。PTU与剂量无关。
一旦确诊或怀疑ATDs导致的严重肝损伤，应立即停用ATDs；密切监测肝功能和凝血功能变化；对症支持，保肝、退黄治疗；必要时可考虑人工肝疗法和肝移植[111]。甲亢常需选择131I治疗。因为不同种类的ATDs导致肝损伤的疾病谱不完全相同，如出现了一种ATDs引起的轻到中度肝损伤，可以在严密监测的情况下谨慎尝试换用其他类型的ATDs治疗[104]，对于MMI引起的轻度肝损伤，亦可减少药物剂量，严密监测肝功能。
九、ATDs导致的血管炎
ATDs可引起抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)[112]以及药物性狼疮[113]。文献报道，ATDs所致ANCA阳性的发生率为4%~46%，AAV的发生率为3%[114]。75%~90%的病例与PTU相关，MMI也有个案报道。应用PTU的患者中ANCA阳性率为15%~60%[115,116]，其中约30%发生了AAV[117]。
亚洲人群对该不良反应可能更易感[104]。年轻和ATDs的治疗时间长是导致ANCA出现的主要原因[114,118,119]。PTU所致AAV的中位时间为36个月(1~193个月)[120]。尚无明确的PTU致病的剂量阈值。
PTU-AAV的症状与原发性血管炎类似，但总体较轻。轻者仅有非特异表现，如发热、关节痛、肌肉痛等、痛性坏死性紫癜性皮损(通常累及双耳和鼻部)及眼部征象(如葡萄膜炎和巩膜炎)；严重者可出现咯血、呼吸衰竭、血尿、蛋白尿及肾衰竭，以及中枢神经系统受累。依据药物应用和血管炎出现的时相关系，排除肿瘤、感染等其他疾病后，可考虑ATDs导致的AAV的诊断。ANCA是重要的诊断指标，ANCA可识别多种靶抗原(如MPO和PR3)，是区别于原发性血管炎的重要鉴别点[119]。
治疗上，需停用导致血管炎的ATDs。是否换用其他ATDs继续治疗甲亢也需慎重，有PTU换用MMI后导致血管炎再次加重的个案报道[102]。仅有非特异症状者，仅需停用ATDs；有脏器受累者，需要应用糖皮质激素和(或)免疫抑制剂治疗，但不需要长期维持治疗[121]。ANCA滴度与疾病严重程度不平行；多数患者ANCA可在疾病完全缓解后仍保持阳性[122]。ATDs导致ANCA阳性但无血管炎临床表现的患者，在停药后大多数人的ANCA会逐渐消失[123]。
十、监测ATDs治疗的不良反应
对服用ATDs的患者应进行甲状腺功能和药物不良反应的监测。在开始ATDs治疗之前，所有甲亢患者均应进行白细胞总数、中性粒细胞计数和肝功能的检测。目前没有证据表明中性粒细胞减少症或肝脏疾病会增加ATDs导致的不良反应的风险，但应用ATDs前白细胞总数<3.0×109/L、中性粒细胞绝对计数<1.5×109/L或肝脏转氨酶水平超过参考值上限3倍时慎用、超过5倍时尽量避免应用ATDs。应积极查找原因，并在升高血白细胞、粒细胞数量和保肝治疗肝酶水平下降后，再应用ATDs。
服用ATDs后，定期监测血白细胞、中性粒细胞计数和肝功能是否能早期识别药物不良反应尚无共识[101]。部分患者在发生粒细胞缺乏症之前确实表现出血白细胞总分数逐渐下降。绝大多数患者发生粒细胞缺乏症在ATDs治疗的前3个月。监测中如血白细胞<3.0×109/L或中性粒细胞绝对计数<1.5×109/L，应立刻终止用药。建议口头和书面告知患者应用ATDs治疗期间一旦出现发热、咽痛、口腔溃疡等症状，需停用ATDs，立即检测血常规。
常规监测肝功能是否能减少ATDs严重的肝损伤亦并不明确[104]。建议对服用ATDs的患者常规监测肝功能，尤其是在治疗的前6个月内。绝大多数肝损伤病例在治疗的前120 d发生。如果转氨酶水平达到正常上限的5倍以上，或者其在ATDs治疗后进一步显著升高，应停用ATDs。停药后，应监测肝功能直至好转。如果无明显好转，建议转入专科查找病因并相应治疗。血清ALP升高而其他肝功能指标正常并不一定代表肝毒性恶化，因为ALP的来源可能是骨骼，而不是肝脏。
由于大多数ANCA阳性患者均无血管炎的临床症状，且已报道的AAV的病例大多与PTU相关，因此长时间服用PTU的患者应对AAV的相关症状进行评估，有条件者可进行ANCA监测。
推荐5-6：轻微的皮肤不良反应可以在不停用ATDs的情况下同时进行抗组胺治疗。出现严重的过敏反应时，不推荐换用另一种ATDs，而应采用131I或手术治疗等其他方案。(强推荐，低质量证据)
推荐5-7：所有服用ATDs的患者出现发热、咽痛、口腔溃疡或其他感染的早期征象时，应停用ATDs并检测血白细胞计数和分类。(强推荐，低质量证据)
推荐5-8：ATDs服用前后均应进行血白细胞计数和分类的监测，尤其治疗的前3个月之内。(弱推荐，低质量证据)
推荐5-9：服用ATDs的患者出现瘙痒性皮疹、黄疸、大便颜色变浅或深色尿、关节痛、腹痛或腹胀、厌食、恶心或乏力，应立即检测肝功能。(强推荐，低质量证据)
推荐5-10：服用ATDs的患者应在治疗前后监测肝功能，尤其治疗的前6个月。(弱推荐，极低质量证据)
第6部分 GD的131I治疗
一、131I治疗GD的适应证和禁忌证
碘是合成甲状腺激素的原料，甲状腺滤泡细胞通过钠/碘转运体主动摄取131I。131I释放出的β射线使甲状腺滤泡细胞变性和坏死，甲状腺体积缩小，甲状腺激素合成分泌减少，由此达到非甲亢的状态，甲状腺功能恢复正常和发生甲减均视为达到了治疗甲亢的目的[1,124]。
131I是成人GD主要治疗方法之一。尤其适用于下述情况[15,124]：ATDs疗效差或多次复发；ATDs过敏或出现其他治疗不良反应；有手术禁忌证或手术风险高；有颈部手术或外照射史；病程较长；老年患者(特别是伴发心血管疾病者)；合并肝功能损伤；合并白细胞或血小板减少；合并骨骼肌周期性瘫痪；合并心房颤动；计划半年后妊娠的患者。
131I治疗GD的禁忌证：妊娠期和哺乳期患者；确诊或可疑有甲状腺癌患者。
推荐6-1：131I是成人GD的主要治疗方法之一，治疗的目的是消除甲亢状态，可以甲状腺功能恢复正常或发生甲减。(强推荐，中等质量证据)
推荐6-2：妊娠期和哺乳期患者禁用131I治疗。(强推荐，低质量证据)
二、GD 131I治疗前的准备
131I治疗前1~2周内应禁食富碘食物和药物。因131I治疗后可出现短暂的甲亢症状加重，应采用综合治疗措施提高治疗的安全性。如无用药禁忌，所有GD患者在131I治疗前宜使用β-受体阻滞剂，尤其是老年患者，或静息心率超过90次/min者，或合并有心血管等全身性疾病者。
老年、合并有严重并发症或血清FT4明显增高(FT4>正常上限值3倍以上)的患者，可考虑在131I治疗前应用ATDs预治疗，治疗药物首选MMI，131I治疗前2~3 d停用[1]。对于临床症状不显著的中青年GD患者，即使FT4水平较高，也可直接行131I治疗，无须ATDs干预。
对伴有严重基础疾病和(或)并发症的患者，131I治疗前应与相关学科合作，给予规范的治疗，使其病情相对稳定后行131I治疗。不宜用ATDs治疗或手术治疗的重症甲亢患者拟行131I治疗前，可给予复方碘溶液辅助控制甲状腺功能，然后在停用适当时间复方碘制剂后再行131I治疗，对后者的疗效并无明显影响[125]。
推荐6-3：131I治疗前1~2周内应避免进食富碘食物和药物。(弱推荐，低质量证据)
三、GD 131I治疗的实施
确定131I剂量的方法有2种：计算剂量法和固定剂量法。计算剂量法是根据甲状腺质量和RAIU进行计算。通常每克甲状腺组织的剂量范围为2.59~5.55 MBq(70~150 μCi)。固定剂量法是根据甲状腺的体积，一次给予固定的剂量。
目前常用的甲状腺体积测定方法有甲状腺核素显像和超声测量。甲状腺触诊可辅助判断甲状腺体积，弥补甲状腺核素显像评估甲状腺质量的不足，在了解甲状腺质地、调整131I治疗剂量时有重要参考价值。经以上方法得出的初步剂量，尚需参考下列因素进行调整以确定131I治疗剂量，如甲状腺质地；患者年龄、病程、是否长期接受ATDs治疗；131I的有效半衰期；首次131I治疗疗效；是否伴有心脏、肝脏等合并症等。
四、GD 131I治疗后的随访及转归
GD患者131I治疗后短期内可出现乏力、心悸、纳差、皮肤瘙痒、甲状腺肿胀、颈部疼痛等症状，建议观察并对症处理。少数患者131I治疗后出现暂时性白细胞降低或肝损伤，给予升白细胞或保肝药物对症治疗后可恢复正常。静息心率超过90次/min或并存心血管疾病的GD患者可用β-受体阻滞剂[126]。重症GD患者，应在131I治疗3~7 d后继续应用ATDs，首选MMI，当FT4趋向正常时逐渐减量、停药[1]。
建议131I治疗1~3个月后复查，如病情较重时，应根据需要密切随诊。之后每隔1~2个月监测甲状腺功能，并持续至半年，或直至患者发生甲减行甲状腺激素替代治疗后达到稳定状态。存在GO者，可适当增加随访频率，避免早发甲减致GO加重。如确定已完全缓解，随访间隔时间可延长，建议至少每年随诊1次。
多种因素会影响131I治疗效果，治疗后1年内发生的甲减与131I治疗剂量相关，剂量越大，一次性缓解率越高，早期甲减发生率也随之增高。由于辐射所致的延迟效应、淋巴细胞浸润，尤其是同时合并TPOAb阳性的GD患者，即使131I治疗后甲状腺功能恢复正常，甲减发生率每年为2%~3%[127]。
131I治疗3个月后如症状和体征无明显缓解或治疗无效，或131I治疗6个月后症状和体征未完全缓解的GD患者，可再次行131I治疗。131I再次治疗时，对前次治疗无效以及伴有并发症的患者，可适当增加131I剂量[128]。对于多次131I治疗无效或复发的GD患者，建议手术治疗。
推荐6-4：重症GD患者131I治疗3~7 d后可服用ATDs，以预防或缓解临床症状加重。(强推荐，低质量证据)
推荐6-5：131I治疗后1~3个月复查，如病情较重时，应根据需要密切随诊。(强推荐，低质量证据)
推荐6-6：131I治疗3个月后无明显缓解或治疗无效，或6个月后未完全缓解的GD患者，可再次行131I治疗。(弱推荐，低质量证据)
推荐6-7：GD的自然转归或131I治疗后转归均可致甲减的发生。(强推荐，中等质量证据)
五、GD 131I治疗的生殖遗传及辐射安全问题
卵巢和睾丸低或不摄取131I，131I在GD患者体内排泄快，患者的生殖能力不会受到影响[129,130]。接受131I治疗的儿童和青少年GD患者的后代中，先天性畸形的比例并未增加。考虑到甲状腺功能异常可能对妊娠的影响，接受131I治疗的GD患者，应在至少6个月后、待甲状腺激素水平调整正常再考虑妊娠[131]。
有关131I治疗甲亢是否引发患者肿瘤发生率及其肿瘤特异性死亡率增高的问题，一直备受关注。一项甲亢治疗随访协作研究的系列报告，时间跨度70余年，包括26家医疗中心(美国25家，英国1家)，覆盖了1946至1964年进行治疗的甲亢患者35 000余人。结果显示，甲亢患者接受131I治疗后，白血病发生率、甲状腺肿瘤发生率及癌症总体死亡率均未见增高[132]。另一项研究对479 452例患者进行了分析，显示进行或未进行131I治疗的甲亢患者相比较，肿瘤总体发病率和死亡率无显著性差异[133]。这些均表明甲亢131I治疗是一种安全的治疗方法。
虽然接受131I治疗的患者可对周围近距离人群构成少量γ辐射，其排泄物也可能对周围环境造成微量辐射污染，但患者向体外释放的辐射量有限，在遵循辐射安全注意事项条件下，不会对周围人群和环境造成辐射危害[134,135,136]。
推荐6-8：行131I治疗的GD患者应遵循辐射安全注意事项。131I治疗后的女性患者，应采取避孕措施至少6个月，待甲状腺激素水平正常后再考虑妊娠。(强推荐，低质量证据)
第7部分 GD的手术治疗
一、手术治疗的适应证和禁忌证
手术是GD三种主要治疗方法之一，并非首选治疗方式[1,104,131]。GD甲亢手术的适应证：伴有压迫症状、胸骨后甲状腺肿、中度以上的原发性甲亢；经内科规范治疗效果不佳者；对ATDs产生严重不良反应者；不愿或不宜行131I治疗或131I治疗效果不佳者；合并甲状腺恶性肿瘤或原发性甲状旁腺功能亢进症者；伴中重度GO，内科治疗效果不佳者；患者有主观愿望要求手术以缩短疗程而迅速改善甲亢症状者。
GD的手术禁忌证：全身情况差，如伴有严重心、肝、肾等器质性病变，或合并有恶性疾病终末期等消耗性疾病，不能耐受手术者；妊娠早、晚期。
推荐7-1：GD甲亢患者手术治疗须严格把握适应证和禁忌证。(强推荐，低质量证据)
二、GD患者的术前准备
GD虽然是良性疾病，但手术创伤及风险较大，术后出血、喉部神经损伤、甲状旁腺功能减退等并发症发生率相对其他疾病较高。术前应进行充分的医患沟通，使患者理解手术治疗的目的、意义和结局[14,137,138]。
完善的术前准备是保证手术顺利进行和预防术后并发症的重要措施[43]。术前应使用ATDs控制甲状腺功能正常，可一定程度上预防甲状腺危象的发生[1,131,139]。服用β-受体阻滞剂控制心率至90次/min以下，术后逐渐停用。
对于GD患者，术前服用碘剂，如碘化钾溶液、饱和碘化钾溶液或无机碘，以减少甲状腺血供及术中出血[140]。复方碘化钾溶液(Lugol液，含8 mg碘/滴)，每天3次口服；从3滴(0.05 mL/滴)开始，以后逐天每次增加1滴，至每次16滴为止，然后维持此剂量，准备2周。结合ATA指南及国内现况[1,141]，也可采用如下方式：Lugol液每次5~10滴(或饱和碘化钾溶液每次1~2滴)，每天3次口服，连服10 d。随着ATDs的临床应用，许多国家已经对碘剂不作常规推荐[142,143]。
对于没有条件服用碘剂的患者，可用ATDs与LT4合用的方法进行术前准备[144,145]；或者应用普萘洛尔将术前心率控制在90次/min以下，术中应用氢化可的松200 mg[146]。
某些甲亢患者对ATDs不能耐受或需在较短时间内接受手术而术前甲状腺功能未能控制正常，可联合使用碘剂、β-受体阻滞剂、地塞米松进行7 d快速准备[104,147]。具体用法是：Lugol液口服7 d，每天3次，每次0.75 mL(即15滴)；第4天起加用地塞米松10~20 mg静脉滴注，每天1次，连用3 d后手术[148]，术前1 d开始口服普萘洛尔将心率控制在90次/min以下。
近来研究表明，术前单独口服钙剂、维生素D3或两者联合使用，均可减低手术以后因甲状旁腺功能损伤或骨转换增加引起的低钙血症的风险[149,150,151,152,153,154]。
推荐7-2：GD患者应在术前服用ATDs(ATDs过敏或不能耐受者除外)，使甲状腺功能正常后再行手术治疗。(强推荐，低质量证据)
推荐7-3：完善的术前准备如控制心率、补钙和维生素D3等是保证手术顺利进行和预防术后并发症的重要措施。(强推荐，低质量证据)
推荐7-4：GD患者ATDs不耐受或需短时间内接受手术时，可联合碘剂、β-受体阻滞剂、地塞米松进行术前准备。(弱推荐，低质量证据)
三、手术过程和术式选择
GD患者甲状腺切除范围仍存在争议。常用的手术方式有：双侧甲状腺次全切除术、一侧腺叶切除+对侧次全切除术、双侧甲状腺近全切除术、全甲状腺切除术[42,155,156,157]。全切/保留部分腺体组织的手术方式各有优缺点：切除全部甲状腺组织需术后长期行LT4替代治疗，但可以避免甲亢复发。由于GD手术的风险性高，例如喉返神经暂时性及永久性损伤、甲状旁腺暂时性及永久性功能低下和甲状腺危象的发生风险、操作难度大，此类患者的甲状腺切除术推荐由经验丰富的外科医生实施，能为患者提供更为良好的预后，在降低复发率，减少术后并发症和住院费用，缩短住院时间上均有体现[158]。GD合并甲状腺恶性肿瘤者，建议行甲状腺全切除术，是否行淋巴结清扫及清扫范围按肿瘤原则处理。
推荐7-5：GD的手术方式首选全甲状腺或近全甲状腺切除术。GD患者的手术治疗应由具有丰富手术经验的外科医师实施。(强推荐，中等质量证据)
四、GD患者术后管理
甲亢手术是一种高风险手术，术后并发症发生率较一般甲状腺手术高。甲状腺危象是术后的严重并发症，多发生于术后12~36 h，起病急、发展快，病死率高达8%~25%[139]。甲状腺危象的发生与术前甲状腺功能未能纠正、基础代谢率高、手术应激反应、特殊状态下肾上腺皮质激素效能不足有关，充分的术前准备和轻柔的手术操作是预防的关键[139,159]。为防止患者昏迷谵妄导致无法口服药物，术前可常规放置鼻胃管作为预防性给药通道。
甲状腺全切除术后暂时性低钙血症发生率6.9%~46.0%，应常规术前术后口服补充钙剂和(或)维生素D3。术后6 h及12 h的血清钙变化趋势可预测甲状腺切除术后的钙水平[160]，术后即刻的甲状旁腺激素(PTH)水平降低(<10~15 pg/mL)预示将发生低钙血症[160]，此时除口服补钙和维生素D3外，还应静脉补钙，并监测血钾、钙、镁和磷的变化。当患者低钙血症相关症状消失、血钙水平在2.0 mmol/L以上且24 h内没有明显下降时，可逐步减少补充钙及骨化三醇，但应继续监测PTH的变化[161]。口服补钙方案为每次500~1 000 mg元素钙，每天2~3次起始，如果无低血钙症状发生，可按每2 d减少500 mg元素钙。骨化三醇每天0.5 μg，持续1~2周[162]。
甲亢患者因其甲状腺及周边血供更加丰富，比其他甲状腺手术更容易发生术中和术后出血[163,164]。术后出血最常见于术后24 h以内；预防患者出现恶心、呕吐、咳嗽等，避免颈部剧烈活动，可减少出血风险。术后出血会导致压迫气管或者喉头水肿造成呼吸困难甚至窒息，一旦确诊，应立即处理。
甲状腺手术后患者发生声音变化比较常见。若是由气管插管导致的声带水肿引起，通常会在几天内水肿消退后恢复。若声音嘶哑持续存在，或伴有饮水呛咳时，则存在喉返神经(RLN)损伤可能性，须进一步评估声带功能。通常情况下，声带嘶哑在术后6~12个月内会有所改善。RLN损伤早期干预(术后2~8周)可能改善预后；及时诊断声带功能障碍(VFD)有利于及早应用尼莫地平治疗[165,166,167]。喉上神经外支(EBSLN)功能障碍通常表现为声音低沉、沙哑和(或)不能达到高音。术中神经监测应用有助于协助识别和保护EBSLN[168]。
推荐7-6：充分的术前准备和轻柔的手术操作是预防甲状腺危象的关键。早期诊断和综合治疗对改善预后有重要作用。(强推荐，中等质量证据)
推荐7-7：甲亢患者术前、术后常规口服补充钙剂和维生素D3，并根据术后患者临床症状和血清钙、PTH结果制定具体治疗方案。(弱推荐，低质量证据)
推荐7-8：甲亢患者术后出血概率高于一般甲状腺手术，术中应精细操作，合理使用能量器械，妥善止血，一旦发生术后出血，应立即积极处理。(强推荐，中等质量证据)
推荐7-9：GD是导致术中喉返神经损伤的高危因素，所有GD患者术前均应进行声音和声带评估；术中应常规识别并保护喉返神经。(强推荐，低质量证据)
推荐7-10：甲状腺切除术后，对于已知或疑似VFD患者，尤其对声音特别关注的患者，应进行喉镜检查，由耳鼻喉科医生进行早期评估和治疗。(强推荐，中等质量证据)
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