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玫瑰痤疮(rosacea)是一种好发于颜面的慢性炎症性皮肤疾病；表现为持续或反复的面中部红斑；该病诱因常有受热、紫外线、微生物、精神压力等因素；患者自感皮肤发红、刺痒、疼痛或烧灼感，严重影响患者生活质量和心理健康。
心血管及代谢性疾病
研究发现玫瑰痤疮患者合并心血管及代谢性疾病的风险增加。荟萃分析发现与对照组相比，玫瑰痤疮患者有更高的收缩压、舒张压、总胆固醇、低密度脂蛋白、C反应蛋白(CRP)，以及更厚的心外膜脂肪厚度、更多的胰岛素抵抗情况。有研究显示，血脂异常(OR=1.41)、冠状动脉疾病(OR=1.35)和高血压(OR=1.17)与玫瑰痤疮显著相关；在调整了高血压、糖尿病和血脂异常危险因素后，冠状动脉疾病仍然与玫瑰痤疮独立相关。2020年一项荟萃分析，结果显示玫瑰痤疮患病率与心血管疾病发病率之间没有相关性(OR=0.97)，但与心血管疾病的几种危险因素(OR=1.17)显著相关，包括高血压、血脂异常和代谢综合征。该研究的主要不足是随访时间可能太短，无法发现心血管疾病的增加。另外有研究发现高脂血症、高血压及心血管疾病和玫瑰痤疮患者的皮肤严重程度显著相关(OR=6.8、4.0、4.3)。
CRP作为炎症的生物标志物，其水平的升高可以作为心血管事件的预测因素；研究显示玫瑰痤疮患者中CRP水平偏高；另外，玫瑰痤疮和血脂异常患者中起抗氧化作用的对氧磷酯酶1(PON1)活性均有降低；提示了CRP、氧化应激是玫瑰痤疮与心血管疾病共病的风险因素。基质金属蛋白酶(MMPs)在玫瑰痤疮和心血管疾病的病理生理过程中都是重要的炎症角色。他汀类降脂药有抑制分泌MMPs作用，已有他汀类外用制剂治疗玫瑰痤疮的报道。作为降压药的卡维地洛治疗玫瑰痤疮时，不仅可以血管收缩，还有抗炎和抗氧化作用。
研究发现，玫瑰痤疮患者甲状腺功能减退发生率显著高于对照组(OR=1.3)。其中MMPs的表达增加，已在玫瑰痤疮和甲状腺功能减退症中得到证实。
自身免疫性疾病的发病通常需要与特定基因型相互作用的环境诱发，研究已发现玫瑰痤疮患者中发生自身免疫性疾病的风险增加。有数据表明，与对照组相比，玫瑰痤疮患者中自身抗体(ANA)阳性率显著升高。一项基于人群的病例对照研究发现，玫瑰痤疮发生I型糖尿病(T1DM)、乳糜泻、多发性硬化症和类风湿性关节炎的风险均升高(OR=2.59、2.03、1.65和 2.14)，而女性患者中的发生风险更高。另有研究也报道，玫瑰痤疮与炎症性肠病、乳糜泻、肠易激综合征显著相关；干燥综合征、系统性硬化症、强直性脊柱炎、甲状腺炎、白癜风在玫瑰痤疮患者中的发病风险均升高(P<0.05)。作为四环素的米诺环素在治疗玫瑰痤疮时，可能导致西方人群自身免疫性肝炎的发生。
额叶纤维化脱发(FFA)是一种免疫性脱发，在研究中发现，玫瑰痤疮患者FFA患病率高于对照组；在FFA患者中，玫瑰痤疮的合并患病率也远高于对照组。
全基因组关联研究显示了90种与T1DM、乳糜泻、多发性硬化症、类风湿性关节炎或这些组合相关的基因变异，玫瑰痤疮与部分自身免疫性疾病有共同的遗传风险位点。此外，异常的免疫功能也是玫瑰痤疮与自身免疫性疾病的共病风险因素。
据报道，玫瑰痤疮与多种胃肠道疾病有关。日常中抗生素的使用低估了玫瑰痤疮患者幽门螺旋杆菌(HP)的感染情况。HP可能通过增加二氧化氮浓度及炎症因子而引起血管生长和血管舒缩而促使面部炎症和潮红。研究发现玫瑰痤疮患者中HP感染率增加，根除HP可改善玫瑰痤疮的皮肤症状。玫瑰痤疮的严重程度与HP感染率可能存在潜在的剂量-反应关系。
研究显示，在玫瑰痤疮患者中，乳糜泻(HR=1.46)、克罗恩病(HR=1.45)、溃疡性结肠炎(HR=1.19)和炎症性肠综合征(HR=1.34)患病率升高。温斯托克等人发现，玫瑰痤疮患者的小肠细菌过度生长(SIBO)风险增加(RR=2.1)；而使用抗生素治疗SIBO患者后，46%的玫瑰痤疮患者皮损得到明显改善。
目前认为肠道通透性增加、肠道生态失调和黏膜免疫功能的改变，可以引起机体慢性炎症疾病的发展，而玫瑰痤疮亦是一种慢性炎症性疾病。
玫瑰痤疮患者可合并多种神经系统疾病。研究发现玫瑰痤疮患者中偏头痛的患病率升高，同样偏头痛患者中玫瑰痤疮的患病率也升高。在慢性偏头痛患者的人头皮动脉和玫瑰痤疮患者的皮肤中，瞬时受体电位香草酸亚型 1(TRPV1)的表达均增加，而后者的激活可诱导降钙素基因相关肽(CGRP)的释放，该肽通过介导肥大细胞脱颗粒和血管舒张，被认为是触发偏头痛和玫瑰痤疮的关键致病因素。针对CGRP的单克隆抗体用来治疗玫瑰痤疮正在临床试验中。
有研究发现，玫瑰痤疮患者发生帕金森病(IRR=1.91)、痴呆(aHR=1.28)和阿尔茨海默病(aHR=1.25)的风险增加。在阿尔茨海默病患者、帕金森病小鼠模型中MMPs表达均有增加，而玫瑰痤疮患者MMPs表达也增加。
玫瑰痤疮患者的心理健康状况较差，压力、焦虑、羞耻感和内疚感等因素会加重患者的症状。一项病例对照研究中，玫瑰痤疮患者诊断为焦虑和/或抑郁症的比例更高(P<0.01)。因此作者建议治疗患者时，也需要改善其心理状况。在全国性队列研究中发现，轻度和中重度玫瑰痤疮患者都增加了抑郁症(IRR=1.89，2.04)和焦虑症(IRR=1.80，1.98)的风险，提示了玫瑰痤疮的严重程度与抑郁或焦虑的严重程度可能有关。吴娟等发现玫瑰痤疮患者的病情程度与焦虑、抑郁程度均呈正相关性(P＜0.05)；使用杜洛西汀改善抑郁焦虑情绪后可显著改善玫瑰痤疮症状、提高患者生活质量，并安全可靠。
一项基于人群的队列研究发现，在调整了年龄、性别、共病等因素后，玫瑰痤疮患者的精神疾病总体风险增加(aHR=2.76)，其中包括恐惧症(aHR=7.84)、强迫症(aHR=6.38)、双相情感障碍(aHR=3.06)和焦虑(aHR=2.91)。
目前关于共病的解释可能是肠-脑-皮肤轴及其共享的炎症通路的异常。胃肠道微生物群的改变、心理压力源可诱导各种神经递质、炎症因子的产生，从而引起全身包括皮肤和肠道、神经的炎症。
呼吸系统疾病
一项多中心研究发现，玫瑰痤疮患者更易出现呼吸道疾病（特别是哮喘和慢性鼻-鼻窦炎），且与玫瑰痤疮的严重程度和持续时间有关。另一项病例对照研究证实，玫瑰痤疮患者的肺通气功能数据均显著降低，提示玫瑰痤疮患者可能存在呼吸功能异常。
遗传风险因素
玫瑰痤疮的家族史很常见，全基因组关联研究已证实玫瑰痤疮和人类白细胞抗原(HLA)等位基因HLA-DRB1*03:01、HLA-DQB1*02:01和HLA-DQA1*05:01显著相关，这些等位基因是主要组织相容性复合体Ⅱ类基因的成员，后者可编码抗原递呈蛋白以激活免疫。同时这些等位基因已被发现与部分自身免疫性疾病相关。HLA-DQB1*02:01和HLA-DQA1*05:01均与乳糜泻相关，且上述3个等位基因都与1型糖尿病密切相关；HLA-DRB1*03:01在系统性硬化症和帕金森病中被报道的频率更高。单核苷酸多态性Rs763035和Rs3733631与玫瑰痤疮及其共病的发生亦相关。
谷胱甘肽S转移酶(GST)在细胞对抗活性氧中起着重要作用。GSTT1缺失基因型在玫瑰痤疮患者中显著增加，并与乳糜泻和溃疡性结肠炎易感性增加相关。这些共同的遗传基础提供了玫瑰痤疮和共病的风险因素。
病理生理风险因素
先天免疫功能的异常可能导致机体慢性炎症，如巨噬细胞和Toll样受体2的激活、肥大细胞、成纤维细胞的失调以及活性氧的产生、MMPs和白细胞介素-1b有助于玫瑰痤疮和共病的炎症。适应性免疫功能的异常，如TH1、TH17和B细胞通过产生干扰素、IL-17、肿瘤坏死因子和免疫球蛋白，在玫瑰痤疮、心血管疾病、炎症性肠病和自身免疫性疾病中具有致病性。
环境风险因素
紫外线照射和较高的维生素D水平与玫瑰痤疮有关。而维生素D的水平异常与多种自身免疫性疾病相关。吸烟似乎与患玫瑰痤疮的风险降低有关，在戒烟约1年后该风险反而增加。饮酒和体重指数的增加可导致机体慢性炎症，这也是玫瑰痤疮与多种共病的共同危险因素。
越来越多的研究表明，玫瑰痤疮不仅是一种炎症性皮肤疾病，还可能是全身性炎症或系统性疾病风险增加的标志。针对伴随有风险因素的玫瑰痤疮患者，建议完善相关的检查及查体以明确是否存在其他共病。虽然玫瑰痤疮不会危及生命，但对其共病的早期识别可能会提高生存质量及延长寿命。
虽然目前已有不少证据表明玫瑰痤疮与共病的联系，但还需要更多的临床、遗传学、生物标记及微生物学数据，调整混杂因素如饮酒、体重、社会经济地位、血脂异常等，根据玫瑰痤疮分型及严重程度，以更清楚及准确地研究玫瑰痤疮和共病之间的联系，从而能够更系统、更好地管理患者。
[3]吴丽峰 , 吴大兴 , 蒋丽萍.玫瑰痤疮与代谢性共病[J]. 中国中西医结合皮肤性病学杂志,2020,19(4):394-396.
[4]Liu L,Chen Y,Chen J, et al.Association between frontal fibrosing alopecia and rosacea: results from clinical observational studies and gene expression profiles[J] .Front Immunol, 2022, 13: 985081.
[5]Woo YR,Han YJ,Kim HS, et al.Updates on the risk of neuropsychiatric and gastrointestinal comorbidities in rosacea and its possible relationship with the gut-brain-skin axis[J].Int J Mol Sci, 2020, 21(22): 8427.
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