【1】编辑异常剪接位点可有效恢复贫血患者的β-球蛋白的表达
地中海贫血是治疗性基因编辑的一个很好的入手点，部分原因是因为校正造血
干细胞（HSCs）的单等位基因就可有效持续缓解该疾病。目前主要待解决的问题就是开发一个能有效编辑HSCs的修复方案。
研究人员发现等位破坏异常剪接位点（地中海贫血突变的主要类型之一）是恢复基因功能的一种可靠方法。针对β-地中海贫血患者来源的原发性CD34+造血
干细胞和前体细胞（HSPCs），研究人员通过Cas9 核糖核蛋白（RNP）靶向IVS1-110G>A突变，采用Cas12a/Cpf1 RNP靶向IVS2-654C>T突变。每一种核酸复合物均获得高效的和高外显率的治疗性编辑。编辑过的患者HSPCs的红系细胞显示异常剪接逆转、β-球蛋白表达恢复。
【2】PD-L1基因变异对淋巴瘤PD-1封闭疗法耐药性的影响
在恶性细胞上表达的程序性死亡配体1 (PD-L1)是多种人类癌症的主要
免疫逃逸机制。在经典霍奇金
淋巴瘤(cHL)中发现了一种独特的PD-L1上调表达的遗传机制，即包含PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的染色体区域(9p24.1)通过复制增益。染色体9p24.1拷贝数变异在cHL中普遍存在，在弥漫性大b细胞淋巴瘤(DLBCL)中也有发生，但发生率较低。
研究人员通过FISH鉴定携带PD-L1基因变异的DLBCLs，从而明确这些淋巴瘤的
免疫基因组。研究人员共分析了105例DLBCL，在27%的病例中发现PD-L1变异。PD-L1变异高度富集于飞生发中心性DLBCLs中，表现为PD-L1蛋白稳定表达。这些淋巴瘤被克隆限制性T细胞严重浸润，而且人类白细胞抗原的表达往往下调。对PD-L1变异的DLBCLs进行RNA测序发现涉及阴性T细胞调控和NF-κB信号通路激活的基因表达上调，而全外显自测序表明高频突变主要发生于与抗原提呈和T细胞共刺激相关的基因。
携带PD-L1变异的DLBCL患者在一线化疗免疫治疗后的无进展存活率较低，但对于复发性/难治性患者，PD-L1变异与对抗PD-1疗法的反应性相关。
【3】神经细胞黏附分子（NCAM1）可促进AML白血病发生以及耐药性的获得
神经细胞粘附分子1 (NCAM1；CD56）在多达20%的急性髓系白血病(AML)患者中表达。NCAM1广泛用作微小残留病灶的标志物；但NCAM1在AML中的生理功能仍不清楚。
研究人员对NCAM1的表达对白血病发生、耐药性及其作为生物标志物指导治疗的影响进行研究。除了t（8；21）白血病，NCAM1在大多数分子AML亚群中的表达水平具有高度异质性。通过互补基因策略，研究人员发现NCAM1在调节细胞存活和抗应激方面具有重要作用。无论是在体内还是体外，扰乱NCAM1的表达可诱导细胞死亡或分化，并使白血病细胞对基因毒性药物敏感。此外，在小鼠白血病模型中，Ncam1在白血病祖细胞中高表达，敲除Ncam1可延长疾病的潜伏期，并在连续移植后显著减少白血病起始细胞。为进一步分析NCAM1相关表型的机制，研究人员对不同的AML细胞系进行蛋白质磷酸化和转录本分析。结果显示NCAM1的表达与调节细胞凋亡或糖基化的MAPK信号通路的固有激活密切相关。用药物抑制MEK1/2可特异性抑制细胞增殖，并使NCA1阳性的AML细胞对化疗敏感。
来源：MedSci原创
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