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PNAS:解决血脑屏障开放难题,超声波做到了!

Tags: 超声   阿尔茨海默病   血脑屏障      作者:brainnew神内神外 更新:2023-01-30

海马在阿尔茨海默病(AD)、癫痫和抑郁症的发病机理中至关重要。但是由于血脑屏障(BBB)的存在,使得药物很难精准的投递的病变区域。磁共振(MR)引导的低强度聚焦超声(FUS)使用具有多个超声源的换能器头盔,这些超声源将强度和频率变化的能量聚集到大脑中的精确焦点上。低强度FUS会导致静脉内(iv)的微气泡振荡,从而导致毛细管和BBB中紧密连接的短暂打开放(图1),并且在动物实验中已证明安全其安全性。近日,威尔康奈尔医学院Michael Kaplitt团队在PNAS上发文宣布在II期临床实验中MR引导的FUS可以安全、无创、短暂、可重复地和集中地介导AD患者海马和内嗅皮层( EC)中的BBB开放。在本研究中作者报道了针对海马和EC等深部、复杂结构,评价多中心FUS治疗对早期AD患者的安全性和可行性。

图1 :FUS流程和靶向区域

作者在西弗吉尼亚大学洛克菲勒神经科学研究所(n = 4)和威尔·康奈尔医学院(n = 2)招募了六名早期AD患者(五名女性和一名男性:55岁至73岁)。FUS最多可对右侧(n = 2)或左侧(n = 4)海马/ EC的五个区域进行治疗。总共完成了17次治疗。受试者接受针对海马/EC的220kHz(ExAblate Neuro Type 2;INSIGHTEC)的MR引导的低强度FUS治疗,同时静脉内注射微泡(Definity)。

结果显示,所有参与者对FUS程序耐受良好,并在24小时内出院。没有治疗相关的不良反应或神经系统改变(FUS后15个月以内)。前五名受试者最后一次治疗后(第30天)的正式认知评估未显示有出临床的意义变化。FUS治疗后以及随后的随访中,T2 * MRI并未显示明显的出血。磁共振成像与伽多布特罗静脉造影显示,在所有17个治疗疗程中,靶向区海马实质随即增强,表明BBB通透性增强,而无脱靶增强(图2)。

FUS治疗后24小时内实质性增强消失。基于MRI的海马BBB开口体积分析显示,FUS靶区域体积的95±4%增强,范围从318 mm3(两个靶区域)到873 mm3(五个靶区域)。考虑到解剖结构、海马萎缩、剂量和靶点数量的变化,BBB开口对应于海马总体积的14-71%(平均29%)。

图2 六名受试者的BBB打开和关闭的MRI图像

在临床前模型FUS介导的BBB开放已经被发现促进淀粉样斑块的清除、内源性抗体的递送、小胶质细胞的活化和淋巴系统的潜在调节。本文报告了有关FUS技术安全性的II期临床试验,该试验表明,海马和EC的深层结构中的BBB可以安全、精准、可逆地重复打开。由于FUS技术的非侵入性和可以做到选时、局部的开放BBB,将为AD和其他神经系统疾病中治疗药物的靶向递送提供独特的机会。

来源:brainnew神内神外
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