Circulation：抑制SAHH可p66shc介导的氧化应激通路诱导内皮细胞功能障碍

高水平的S-腺苷同型半胱氨酸(SAH，同型半胱氨酸的前体)与心血管疾病的风险以及动脉粥样硬化的发生发展均呈正相关。但SAH在内皮功能障碍中的作用尚不明确。

给载脂蛋白E缺陷(apoE-/-)小鼠饮食中添加SAH水解酶(SAHH)抑制剂腺苷二醛或静脉注射表达SAHH shRNA的逆转录病毒。此外，还建立杂合敲除SAHH基因（SAHH+/-）的小鼠模型，用于升高血浆SAH浓度，检测SAH在动脉内皮功能障碍中的作用。

在SAHH+/-小鼠和予以饮食处理或注射了SAHH shRNA的apoE-/-小鼠中，血浆SAH浓度升高。经乙酰胆碱治疗后，SAHH+/-小鼠或SAHH抑制的apoE-/-小鼠均表现为内皮依赖性的血管舒张受损和NO生物利用度降低；注射内皮NO合成抑制剂可完全消除上述效应。

此外，SAHH抑制可减少小鼠和人动脉内皮细胞中活性氧的产生和p66shc的表达。在高SAH小鼠中，抗氧化剂和p66shc siRNA可阻断SAHH抑制诱导的内皮细胞活性氧生成，并减轻内皮细胞舒缩反应损伤。而且，抑制SAHH可诱导p66shc基因启动子低甲基化，抑制DNA甲基转移酶1的表达。通过转染腺病毒过表达DNA甲基转移酶1可有效废除SAHH抑制诱导的p66shc表达上调。

最后，血浆SAH浓度与血流介导的p66shc基因启动子的扩增和低甲基化呈负相关，与冠心病患者和健康对照组的氧化应激水平呈正相关。

综上所述，本研究表明抑制SAHH可通过表观遗传上调p66shc介导的氧化应激通路升高血浆SAH浓度，诱导内皮细胞功能障碍；为SAH相关的内皮损伤机制的研究提供了新的分子视角。

Yunjun Xiao，et al. Inhibition of S-Adenosylhomocysteine Hydrolase Induces Endothelial Dysfunction via Epigenetic Regulation of p66shc-Mediated Oxidative Stress Pathway. Circulation. 7 May 2019. https：//doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036336. 2019；139：2260–2277

来源：MedSci原创

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