J Int Med Res：我国学者揭示轻度至中度特应性皮炎儿童外用磷酸二酯酶4抑制剂的有效性和安全性

Tags: 特应性皮炎磷酸二酯酶4抑制剂作者：从医路漫漫更新：2025-05-10

特应性皮炎（AD）是一种慢性炎症性皮肤病，可能伴随着皮肤和全身性感染风险的增加。AD 影响约 20% 的儿童和 3% 的成人。一项研究表明，约 85% 的 AD 发生在儿童中，30% 的患者会持续受到影响直至成年。在全球范围内，AD 的发病率持续上升，尤其是在北纬地区的城市化国家。此外，AD 给个人、家庭和公共卫生系统带来了相当大的经济和社会负担。

根据 AD 的临床指南，目前没有理想的标准治疗方案，根据个体需求定制治疗方案是最理想的选择。局部干预作为一线治疗选择，目前是 AD 的主要治疗方法。然而，现有局部用药潜在的局部和全身副作用限制了它们的临床应用。局部钙调神经磷酸酶抑制剂作为 AD 的二线抗炎药物，其作用原理是抑制钙调神经磷酸酶依赖的 T 细胞活化，减少表皮树突状细胞的活化，并抑制肥大细胞的活化，从而实现长期维持和特定部位的应用。但是，黑框警告 —— 局部使用钙调神经磷酸酶抑制剂可能导致恶性肿瘤 —— 降低了患者对治疗的依从性。因此，迫切需要新的局部疗法来改善目前 AD 治疗的高风险状况。

磷酸二酯酶 4（PDE4）抑制剂是一类新型的非甾体抗炎药物，是目前 AD 和银屑病治疗中最有前景的新药之一。通过降解环磷酸腺苷，PDE4 在 AD 中作为炎症细胞因子产生的关键调节剂。PDE4 抑制剂在过敏 / 炎症过程的多个方面发挥调节作用：（a）抑制皮肤树突状细胞的迁移，同时抑制表皮和真皮中基质金属蛋白酶 9（MMP9）的活性；（b）抑制人和小鼠树突状细胞中细胞因子（肿瘤坏死因子 α、白细胞介素（IL）-1β 和 IL-12）的分泌。同时，体外实验证实了 PDE4 抑制剂对 T 细胞活化的抑制作用，这可以在体外以及炎症小鼠的皮肤中减少 Th1 和 Th2 细胞因子。激活的角质形成细胞分泌的促炎介质也受 PDE4 抑制剂的影响。因此，趋化因子分泌的减少导致炎症细胞（巨噬细胞、T 细胞和中性粒细胞）随后的流入减少，从而减轻过敏性皮肤病中的炎症反应。

口服 PDE4 抑制剂阿普斯特已被批准用于治疗中重度斑块状银屑病和银屑病关节炎；然而，由于 PDE4 在非靶组织中的抑制作用，需要进行剂量滴定以避免胃肠道副作用（恶心和腹泻）。相比之下，局部 PDE4 抑制剂配方可能满足对皮肤病中炎症的靶向抑制需求，同时避免不必要的副作用。目前有三种常见的 PDE4 抑制剂：（a）克立硼罗，已被美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准用于治疗 2 岁以上的 AD 患者；（b）地伐米司特（也称为 MM36 或 OPA15406），一种新型的选择性 PDE4 抑制剂，在美国和日本的儿童和成人患者的 II 期试验中显示出对轻中度 AD 显著的疗效和安全性；（c）局部使用的 E6005，已显示可改善患有 AD 的儿童和成人的局部皮疹和瘙痒，且没有任何严重的副作用，尽管相关研究的数量有限。

尽管先前的研究评估了不同类型和浓度的 PDE4 抑制剂在不同人群中治疗 AD 患者的情况，但其有效性仍然存在争议。2016 年发表的一项随机对照试验发现，PDE4 抑制剂 E6005 与负载疗法在降低严重程度评分方面没有显著差异；然而，一项大样本静态全局评估临床试验显示，使用克立硼罗治疗的患者成功率高于使用负载疗法的患者。

这项荟萃分析旨在定量综合当前关于局部 PDE4 抑制剂治疗轻中度 AD 儿童的疗效和安全性的证据，希望梳理现状，并为未来的临床决策提供更多细节。
方法：基于 PubMed、Cochrane 图书馆、EMBASE 和 Web of Science，使用医学主题词和相关关键词进行电子检索。以应答率作为主要结局，不良反应作为次要结局，通过 Stata 15.1 SE 进行统计分析，使用 Cochrane Q 和 I² 统计量进行异质性评估。采用多种方法进行发表偏倚和敏感性分析。使用 Cochrane 偏倚风险工具评估偏倚风险。
结果：分析纳入了六项随机对照试验，涉及 4681 名特应性皮炎儿童。磷酸二酯酶 4 抑制剂的应答率显著高于载体对照（优势比 = 2.01，95% 置信区间：1.58 至 2.56，p < 0.001，I² = 54.8%），不良反应发生率无显著差异（优势比 = 1.07，95% 置信区间：0.87 至 1.30，p = 0.536，I² = 11.8%）。亚组分析显示，不同的磷酸二酯酶 4 抑制剂的应答率有所不同，克立硼罗显示出最少的不良反应。

表1 纳入人群的研究特征

图1 森林图

图2 敏感性分析

图3 不良反应的森林图

图4 不良反应的敏感性分析

结论：荟萃分析表明，用磷酸二酯酶 4 抑制剂治疗的特应性皮炎儿童的缓解率高于对照组，不良反应率相当。目前，克立硼罗是安全性和有效性方面的最佳选择。由于该领域的研究仍处于早期阶段，进一步高质量的试验对于制定临床指南至关重要。

原文出处：

Long, Wang; Lequ, Zeng; Yuyu, Wu;et al. Effectiveness and safety of topical phosphodiesterase 4 inhibitors in children with mild-to-moderate atopic dermatitis: A systematic review and meta-analysis. J Int Med Res. 2025 Apr;53(4):3000605251333654.

来源：MedSci原创

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