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12岁少女脸上长红斑 原来是一免疫疾病在捣乱!

Tags: 少女  红斑  免疫病  更新:2019-1-4
系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)是一种累及全身多个器官和系统的自身免疫性疾病,多见于育龄期妇女,以15~40岁多发,儿童并不少见,居小儿风湿类疾病的第2位。发病率约为25/10万,东方人和有色人种好发。国内根据对32668 人群的调查,患病率为70.42/10万,女性为113.33/10万,中国至少有100万人患SLE。

本院资料显示,小儿SLE 5~14岁发病,平均为10岁以上多发,病程半个月~12年。小儿SLE 起病急,病情重,进展快,受累器官多,预后较差。其症状不尽相同,与受累器官有关。常见发热(78.8%),肾损害(73.5%),蝶形红斑(52.2%),多关节痛(51.3%),淋巴结肿大(40.7%),神经精神症状(23.0%)口腔溃疡(20.3%),胸膜炎和肺炎,心包炎和心肌炎,消化道症状等。

病因与发病机制:尚不明晰,认为与感染,遗传,内分泌和环境等因素有关。研究发现:

1﹒人类染色体1q41~42 区段与SLE 连锁的证据,提出PARP 可能是该区段内的疾病易感基因。

2﹒有HLA 致病的单倍型,DRB1*1501,DQA1*0102 等位基因频率及HLA‐DRB1*1501,DQA1*0102,DRB1*0602 单倍型频率均明显升高。

3﹒SLE 的特征是自身抗原驱动和T 细胞依赖性,其体内Fas 基因,Bc1‐2 基因异常,细胞凋亡异常,正常免疫细胞的凋亡受抑制,B 淋巴细胞凋亡障碍。

4﹒存在氧化损伤,自由基代谢异常,其NO 水平和过氧化脂质水平均上升。

治疗效果:SLE 的5年生存率从1995年的不到50%上升到近年的90%以上,国内2000年远期随访资料显示其1、5、10、15、18年生存率分别为98%,98%、84%、76%、70%。这主要归功于激素,免疫抑制剂,造血干细胞移植等新方法的应用和正规化的系统治疗。

【病例介绍】

患儿,女,12岁。发热2个月余,面部及周身皮疹7天。近2个月来间断发热,多在38℃左右,热型不定,伴乏力,食欲不振,恶心。皮疹初起于面部呈红色斑疹,夏季光照后加重,逐渐累及全身,分批出现,无破溃。3日前易脱发,口腔及口唇干裂,有小溃疡,伴尿少及晨起眼睑水肿。既往史:9个月前患“急性免疫性血小板减少性紫癜”,已治愈。个人史:平素健康,无过敏史。

体格检查:T39.4℃,P142次/分,Bp14.5/7.0kPa(109/53 mmHg)。神志清,皮疹多见于面部,呈红色斑疹,蝶形红斑隐约可见,双手及躯干也见红斑疹,一些呈鳞片脱屑。皮肤无黄染及出血点。浅表淋巴结广泛性肿大,约蚕豆大小十余个。唇干裂,口腔及咽部充血,二个小溃疡。颈软,呼吸音粗。心音低钝,心尖Ⅲ级缩鸣。全腹平软,肝大肋下3.0cm,脾大肋下2.0cm 均Ⅱ°无压痛。双巴氏征阴性。

辅助检查:血常规WBC 3﹒9 ×10 9/L,N 0﹒45,L 0﹒55,Hb 86g/L,RBC 3﹒20 ×10 12/L,Ret 0﹒013,PLT 165 ×10 9/L。尿常规:蛋白++,RBC 2~5/HP,WBC 10~13个/HP,颗粒管型0~3个。血CRP 及ASO 均阴性,ESR56mmH 2 O。蛋白电泳:A 47﹒1 g/L,α1 4﹒3g/L,α2 12﹒0%,β8.2%,γ28.3%。C 3 0﹒36g/L,C 4 0﹒14g/L,CH 50 8﹒8u/ml。Coombs 试验阴性,抗IgG,抗C 3均阴性。DsDNA 阳性,抗Sm 阴性,ANA阳性。肝功能正常。肾功正常。ECG:窦性心律。心脏扇扫:未见异常。X 线:胸片示肺纹理增强,网状阴影,肋膈角不清。骨髓象:增生活跃,见到狼疮细胞十余个,此种细胞有巨大包涵体,将细胞核挤到边缘。

入院诊断:系统性红斑狼疮

【治疗措施】

1﹒由于SLE 有肾受累,滴注环磷酰胺(CTX)500mg/m 2分2天滴注,次日发热停止。第15日尿蛋白转阴。为防止CTX 的膀胱粘膜损害,嘱多饮水、利尿。同时滴注5%碳酸氢钠3mg/kg 次。2周后再重复1次。以后以此剂量每月1次已应用4次,随访中无症状。

2﹒糖皮质激素,治疗开始用甲泼尼松龙15mg/kg?d,加入5%葡萄糖250ml 中滴注,在30~60分钟内入,连用3日后改为泼尼松0.5mg/kg?d 分3次口服,第12日食欲改善,乏力、精神不振消失后改为隔日晨顿服,并每1~2周减量5mg,现维持在10mg/次中。

3﹒常规抗炎,在治疗中化验回报肺炎支原体IgM 1:320 阳性,用红霉素0.6/d 抗炎达3周。并注意防护,以减少感染机会。

4﹒局部处理:对面部及周身皮疹,外用皮炎平软膏,结合系统治疗,第5日皮疹消失。

【诊治评述】

1﹒本病例特点

(1)青春期发育中女孩。

(2)发热首发,面部及周身皮疹及口腔溃疡。

(3)系统损害:①肝、脾、淋巴结肿大,②蛋白尿及血尿,③食欲不振、恶心,④X 线改变,⑤贫血症及WBC 减少症。

(4)免疫学异常:补体C 3,C 4下降,ANA 阳性,dsDNA 阳性,ESR 增快。

(5)骨髓中发现LE 细胞。

2﹒由于本病例比较典型,诊断SLE 已无疑。1987年中华风湿病学会结合美国风湿病学会(ACR)的诊断标准制定了我国SLE 的修订标准如下:

(1)蝶形红斑或盘状红斑。

(2)日光敏感。

(3)口鼻腔粘膜溃疡。

(4)非畸形性关节炎或多关节痛。

(5)浆膜炎‐胸膜炎或心包炎。

(6)肾脏病史‐蛋白尿或管型尿或血尿。

(7)神经系统损害‐癫痫或精神神经症状。

(8)血液学异常‐WBC<4.0×10 9/L,或血小板<100 ×10 9/L,或有溶血性贫血。

(9)免疫荧光(IFANA)阳性。

(10)狼疮细胞或抗dsDNA 阳性。

(11)抗Sm 抗体阳性。

(12)补体C 3下降。

(13)皮肤狼疮带试验或肾活检阳性。

此13 项中符合4 项即可成立SLE 的诊断。由于风湿类疾病有共同的病理生理学基础,它们呈“移行状态”,受累器官不同表现与诊断不同。有些SLE 因症状不典型或检查不详,可长期误诊为类风湿性关节炎,肾炎,肾病,溶血性贫血,血小板减少性紫癜等。作者曾治疗1例9岁女孩患Evans 综合征(自身免疫性溶血性贫血+免疫性血小板减少性紫癜),在约9个月后出现SLE。

3﹒临床上由于滥用药物,应警惕药物性类狼疮综合征。儿童多发生于应用抗惊厥药物后,发病缓慢且轻,表现为发热,肌肉痛,双颊皮疹,口腔溃疡病及脱发,而肾脏及神经损害少见。化验有明显的血液损害,ESR 及IgG 上升,ANA 和LE 细胞阳性,但很少见到低补体血症,抗dsDNA 及抗Sm 抗体阴性。作者曾收治10岁男孩因癫痫服用卡马西平,服药后10天发生类狼疮综合征,出现中毒性肝损害,一过性心肌损害,大泡性表皮松解症,贫血,神经毒性和蛋白尿,经综合治疗15日好转。

4﹒小儿(SLE)受累的器官与系统

(1)最易受累的是肾脏:可在疾病不同时期出现,以肾病综合征最常见(71.6%),多表现为肾炎性肾病。1999年上海医科大学报告[中华风湿病学杂志,1999,3(1):42‐43] 的37例肾活检显示狼疮肾占35%~90%,而病理学为100%,肾小球全部受累,肾小管94.6%,间质70.3%,伴纤维化10.8%,血管病变29.7%,而血及尿检查均为正常,所以临床上考虑SLE 但证据不足时,早期肾活检是确诊的证据。

(2)肺与胸膜改变也常见:约75%~90%,其损害轻重不一,形式多样,缺乏特异性。常见胸膜炎,30%~60%有胸腔积液,少到中等量,双侧性为渗出液,胸水ANA 阳性,离心沉淀查到LE 细胞,还有间质性肺炎,膈肌无力,肺高压等。胸部X线表现:①胸腔积液;②多发性片状浸润阴影,网状或结节状阴影;③泡性肺水肿;④节段性肺不张。

(3)较多儿童可有:癫痫发作,脑血管病变,横断性脊髓炎,精神障碍及脑膜脑炎样改变等狼疮脑病表现,还有心脏、消化道等症状。

应注意SLE 的少见首发表现,文献曾报告以溶血尿毒综合征,突发性耳聋,黄疸,多发性大动脉炎,柏查综合征,淋巴结肿大,再生障碍性贫血,自身免疫性溶血性贫血等为首发的SLE。

5﹒治疗进展

(1)免疫抑制剂:1)CTX:1986年NI H 认可Austin 提出的CTX 冲击治疗狼疮肾的优越性。CTX 0﹒5~1.0/m 2,分二日滴注,每月1次,持续6~12个月。国内在SLE的急性期8~12mg/kg﹒次×2d,每2周1次,症状减轻后0.5~1.0/m 2,每月1次,活动基本控制后每3个月1次。CTX 对肾功能有保护作用,蛋白尿减轻,肌酐正常化。为防止副作用:①水化、碱化3~5天;②恩丹西酮止吐;③美斯纳(mesna,硫乙磺酸钠)防止出血性膀胱炎。2)霉酚酸酯(骁悉,Cel cept,mycophenolate mofetil):选择性抑制次黄嘌呤单磷酸脱氢酶,从而阻断鸟苷酸合成,不摄入DNA,故不破坏染色体,较少骨髓抑制及肝肾损害。较CTX 的毒性小,耐受性好。剂量为2g/d 治疗3个月。副作用:消化道反应,干咳,呼吸困难,WBC 和Plt 下降。作用机制:①抑制T/B 淋巴细胞的增殖;②直接抑制B 淋巴细胞抗体的产生;③抑制细胞膜表面粘附分子的形成。3)环孢素(CysA):干扰I L‐2 的释放及抑制T 淋巴细胞的活性,有人用于难治性SLE,3~5mg/kg?d 维持,连用12周后逐渐减量,每月减1mg/kg?d 至2~3mg/kg?d维持,总疗程<6个月。但其有肾毒性。

(2)肾上腺皮质激素:应用最早,但副作用不小。长期性中等剂量的激素维持不可取,单纯应用一般10年后发生肾功衰竭的可能性达90%,使感染机会增加,骨无菌性坏死,严重限制了患儿的生活质量。一般用泼尼松0.5~1.5mg/kg?d,分次给药,病情好转,实验指标改善即减量,一般每周减5mg,并改为隔日晨顿服,可维持较长时间。大剂量甲泼尼龙冲击疗法的适应证:①狼疮危象;②神经系统恶化(已联合应用过抗痫药物及精神治疗);③急性溶血性贫血;④严重的狼疮肾炎;⑤急性胸膜肺病。其机制为:①阻碍DNA‐抗体的合成;②消除/解离血循环和基膜中的免疫复合物;③阻断淋巴毒素的有害作用,使免疫耐受正常化。应用激素时注意在迅速控制症状后徐缓减量,隔日晨顿服的副作用较少。

(3)静注丙种球蛋白(I VI G)机制:①替代作用;②中和抗原,抑制Fc 受体功能,抑制细胞因子和炎症因子的产生和释放;③调节T、B 淋巴细胞活性,减少自身抗体的产生。适应证为狼疮危象,严重感染,血细胞减少,常规激素及免疫抑制剂无效,也适用于一般性联合治疗。剂量:400mg/kg?d,总量在6~8小时入,连用3~5d。国内2000年吴凤岐等报告[中华儿科杂志,2000,38(1):42‐44] 治疗20例SLE,在2~3天热退,1周内恢复正常,水肿消失,而蛋白尿在1个月左右消失,肾功能2~3周恢复。单独应用效果持续短暂,与CTX 联合应用较佳。

(4)血浆置换术(Plasmapheresis):每周2~3次,每次置换40ml/kg,补充等量的血浆及白蛋白。一般与其他疗法合用,其作用短暂,因为免疫球蛋白及其他抗体的迅速下降会引起机体代偿性合成增加。

(5)鞘内注射(I T):发生狼疮脑病时可采用MTX 10~20mg +Dexa 10~20mg,间隔7~12天,一般在I T 后12~48小时症状缓解。

(6)造血干细胞移植术(HSCT):1997年意大利学者Mar ment 首报ABMSCT 治疗1例病程较长且严重的SLE,效果显著。1998年孙凌云等[中华风湿病学杂志,1999,3(3):145~147] 对1例29岁女性顽固难治且应用药物治疗无效的SLE 进行ABMSCT 治疗,2周后皮损消失,6周间歇性发热停止,1周全部抗体阴转,随访7个月正常工作。目前有人认为SLE 是造血干细胞疾病,HSCT 时应用CTX 对SLE 有效,移植前的预处理可进行造血细胞和免疫系统的深层清除,但自身干细胞携带SLE 易感的遗传信息,可能远期复发,而同种异体干细胞移植的并发症多。由于目前HSCT 在SLE 的应用尚少,评价其远期效果困难。但HSCT 确是一个有前途的治疗手段。

(7)免疫调节剂:新药在不断地开发,如thalidomide,leflunomide。

(8)性激素:雌激素的拮抗剂tamoxifen,溴隐亭bromocriptine。

(9)生物制剂:如何有效阻断T/B 细胞活化的第2 信号途径,LTP394:B 细胞耐受原。

(10)中医药:毒热型用犀角地黄汤,雷公藤等。

6﹒预后:已大大改观。但应注意感染,SLE 易发生感染:因为有自身免疫紊乱,治疗药物使抵抗力下降,发生机会菌感染(真菌,分枝杆菌,奴卡菌,卡氏肺囊虫,弓形体)增加。死亡原因主要是感染和器官衰竭,其中肾功能衰竭,癫痫发作是最危险的表现。血肌酐持续上升,大量蛋白尿,肾活检呈弥漫增殖型或新月体型改变,抗dsD‐NA 升高,补体下降或PLT 下降提示病情重。

【临床经验】

由于SLE 复发与缓解相交替,迁延较长,应加强管理,强调治疗的系统性、稳定性和连续性,对改善患儿的预后至关重要。

SLE 患儿的预后因专科医师水平的差异而不同,因此应进一步普及提高临床医师对SLE 的认识,培养风湿病学专科医师、组织病友会交流经验,树立患儿战胜SLE 的信心。目前国内儿科多数未设立儿童风湿病科,致使SLE 分布在各专业中,得不到系统治疗,故长期存活且生活质量好者较少。

1﹒多中心试验已显示早期足量足程应用CTX 的优越性,不应保守,滥用激素。由于许多药物可以控制SLE 的表现,但皆具有不同程度的毒性和副作用,因此治疗中必须掌握控制病情活动(效果)和药物毒性作用(风险)之间的比率(risk/benefit ratio),寻求个体化的最佳药物和剂量。

2﹒必须严格控制激素应用指征,降低剂量,千万别滥用,以致出现严重副作用而不更换方案,直至死亡!

3﹒SLE 病情易反复,原因为感染、医生因素、患儿因素。不系统治疗,频繁更换方案,擅自减量或停药是主要原因,有时“欲速则不达”。

4﹒注意避免各种诱发因素:药物包括磺胺,青霉素类(氨苄,羟氨苄),肼苯达嗪,抗惊厥药,甲基多巴,异烟肼,普鲁卡因酰胺,丙基硫氧嘧啶,奎尼丁及金制剂,非甾体类抗炎药;食物包括辣椒,葱,蒜,韭菜,桂圆,温热性肉食(羊、马、驴、狗、鹿),酒、烟;中药包括人参,绞股蓝,补骨脂,木通,麻黄,独活,白芷等;尽量避开阳光暴晒、手术和疫苗注射。

5﹒注意SLE 的早期表现,早做相关化验以便早期诊断,疑诊因素有:(1)女性,青春期。

(2)Evans 综合征。

(3)肾炎性肾病。

(4)慢性免疫性血小板减少性紫癜。

(5)心包炎。

(6)迁延性肺炎或胸膜炎。

(7)突发癫痫或精神改变。

(8)不明原因发热,淋巴结及肝脾肿大。(9)反复性口腔溃疡。

(10)反复关节痛。

6﹒须注意,要达到实验室和临床的完全缓解是不太现实的,应避免“过度” 的治疗,带来各种危险的副作用。过分治疗和措施不当也是SLE 死亡的主要原因。

7﹒应从疾病的活动性,器官损害,健康状况三个方面来全面评估患儿病情,这三个方面既相互独立又相互影响。1997年SLE 国际临床合作组与ACR(SII CC/ACR)作出了SLE 损害指数的评定,包括12个脏器或系统的损害[中华内科杂志,1999,38(7),492‐493]。根据病情来选择不同的治疗策略。
作者:袁壮 薛辛东   来源:儿科急重症与疑难病例诊治评述 
精彩评论:
jyzxjiangqin于 2019-1-18 评论道:
少女脸上红斑的治疗。
(来自:MedSci医学APP)

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